核心信息
抗精神病药在副作用方面往往各有优劣，难以兼顾。然而，布瑞哌唑却成为《柳叶刀》32种抗精神病药网络荟萃分析中唯一一种全部副作用风险均与安慰剂无显著差异的药物。
布瑞哌唑与多巴胺D2、5-HT1A、5-HT2A受体亲和力相似，兼具多巴胺受体部分激动剂与「传统」非典型抗精神病药的特性，对多巴胺D2受体的内在激动活性适中，同时与毒蕈碱M1、组胺H1受体亲和力低，可以解释该药良好的副作用表现。
单纯的「安全」并不能构成临床选药的决定性因素。相比于安慰剂，布瑞哌唑可显著改善精神分裂症急性期总体、阳性、阴性、抑郁、认知症状及社会功能，并有效预防复发，契合精神分裂症全病程管理需求。
高质量循证学证据的解读不应脱离临床医生的经验。期待包括布瑞哌唑在内的中枢神经系统新药能够在国内得到广泛的使用，积累更多的「中国经验」。
2013年，《柳叶刀》发表了一项里程碑式的meta分析[1]（以下简称「2013版meta分析」），共纳入212 项随机对照研究，比较了15种抗精神病药治疗精神分裂症的疗效及耐受性。分析显示，不同抗精神病药疗效差异较小（small），而副作用差异很大（substantially）。然而，2013版meta分析仅评估了7项转归指标，国内学者也曾针对该研究的潜在偏倚进行了讨论[2]。
时隔六年，Huhn等对2013版meta分析进行了扩展，共纳入402项随机对照研究，评估了32种口服抗精神病药在17个疗效及耐受性转归指标上的表现，并再次发表于《柳叶刀》[3]。2019版meta分析不仅再次强调了「抗精神病药的副作用差异超过疗效差异」的观点，还带来了其他一系列有临床价值的新信息。
布瑞哌唑「全部七大副作用风险与安慰剂无异」，究竟有多难？
抗精神病药带来的疗效获益常因副作用而大打折扣。药物受体效应的差异在很大程度上决定了副作用的差异，如第一代抗精神病药常引起显著的锥体外系反应（EPS），而第二代抗精神病药的代谢副作用往往更为突出[4]；第二代抗精神病药中，「平」类（-pines）与「酮」类（-done）药物的副作用也不尽相同。换言之，抗精神病药在副作用方面往往各有优劣，难以兼顾。
2013版meta分析共探讨了五个副作用指标，即体重增加、基于抗帕金森药物使用的EPS、泌乳素升高、QTc间期延长、镇静。分析显示，全部15种药物均在其中至少两个指标上显著劣于安慰剂。例如，只有氟哌啶醇、齐拉西酮、鲁拉西酮在体重增加方面与安慰剂无显著差异，而氟哌啶醇和齐拉西酮在EPS、泌乳素升高、QTc间期延长、镇静方面显著劣于安慰剂，鲁拉西酮在EPS、泌乳素升高、镇静方面显著劣于安慰剂[1]。
2019版meta分析将EPS细分为「使用抗帕金森药物」和「静坐不能」，出发点可能在于不同类型EPS的机制及治疗手段不同[3,5]；同时新增「抗胆碱能副作用」，共计七个副作用指标[3]。值得注意的是，在全部七个指标上，2015年获FDA批准上市的多巴胺受体部分激动剂布瑞哌唑均与安慰剂无统计学差异（表1）。布瑞哌唑也是全部32种抗精神病药中唯一符合这一标准的药物[3]。作为与布瑞哌唑同年上市的另一种多巴胺受体部分激动剂，卡利拉嗪尽管总体耐受性同样良好，但在使用抗帕金森药物（RR 2.21, 95%CI 1.18, 3.37）及静坐不能（RR 3.16, 95%CI 2.02, 4.56）方面均显著劣于安慰剂[3]。
表1 2019版meta分析布瑞哌唑副作用指标结果汇总[3]
MD, 平均差；RR, 风险比；CI, 置信区间
如前所述，抗精神病药的受体效应在很大程度上决定了副作用的类型和强度。布瑞哌唑与多巴胺D2、5-HT1A、5-HT2A受体亲和力相似，兼具多巴胺受体部分激动剂与「传统」非典型抗精神病药的特性，对多巴胺D2受体的内在激动活性适中，同时与毒蕈碱M1、组胺H1受体亲和力低，可以解释该药良好的耐受性表现。
图1 布瑞哌唑受体效应与副作用的相关性[6]
例如，泌乳素升高与结节-漏斗通路D2受体被阻断、多巴胺对泌乳素释放的抑制作用解除有关[6]；其后果包括停经、溢乳、男性乳腺发育、性功能障碍等短期效应，以及骨质疏松、泌乳素瘤、心血管风险升高等长期效应[7]。多巴胺D2受体部分激动剂出现时，垂体细胞会部分产生效应，关闭泌乳素的分泌，从而预防甚至改善高泌乳素血症[6]。2019版meta分析中，阿立哌唑、布瑞哌唑及卡利拉嗪均不升高血泌乳素水平[3]，体现了「第三代抗精神病药」对血泌乳素水平友好的类效应。
静坐不能占全部EPS的一半以上，与黑质-纹状体多巴胺D2受体阻断关系密切，常规抗胆碱能药物疗效不佳[4-6]。作为多巴胺受体部分激动剂，布瑞哌唑保留了一部分的D2受体作用，避免受体信号传导完全被阻断；5-HT2A受体拮抗效应和5-HT1A受体部分激动效应可以减少黑质谷氨酸能输出，降低γ-氨基丁酸（GABA）中间神经元活性，最终增加运动纹状体多巴胺的释放。以上均有助于降低静坐不能的风险[6]。
抗胆碱能副作用包括外周（如口干、视物模糊、便秘、尿潴留）及中枢（如认知功能受损、意识障碍、谵妄）副作用，近年来后者尤其受到关注[4,5]。系统综述显示，抗胆碱能药物与精神分裂症患者认知功能下降相关，包括学习、记忆、信息加工速度、注意力及执行功能损害；有学者指出，包括精神分裂症在内的重性精神障碍患者应慎用抗胆碱能药物[5]。布瑞哌唑与M1受体亲和力低（Ki > 1000），可以解释该药较低的抗胆碱能副作用风险[8]。
与阿立哌唑类似，布瑞哌唑同样被视为代谢综合征风险最低的抗精神病药之一，可能与该药对组胺H1受体和5-HT2C受体亲和力低相关，但确切机制仍有待进一步澄清[6]。
单纯的「安全」远远不够：布瑞哌唑多维度疗效助力精神分裂症全病程管理
对于精神分裂症的全病程管理而言，单纯的「安全」并不能构成临床选择抗精神病药尤其是一线用药的决定性因素。2019版meta分析显示，相比于安慰剂，布瑞哌唑可显著改善精神分裂症急性期多维度症状，包括总体症状（-0.26; 95%CI -0.39, -0.12）、阳性症状（-0.17; 95%CI -0.31, -0.04）、阴性症状（-0.25; 95%CI -0.36, -0.14）、抑郁症状（-0.16; 95%CI -0.29, -0.03），以及社会功能（-0.25; 95%CI -0.38, -0.12）[3]。
针对2019版meta分析未覆盖的认知症状，随机双盲安慰剂对照研究显示，布瑞哌唑可以为患者带来确切获益[9]。另有证据显示，无论基线病情较重或较轻的急性期患者，布瑞哌唑均可显著改善其总体症状[10]；对于经布瑞哌唑治疗后病情稳定的患者，布瑞哌唑维持治疗则可以有效预防复发，较安慰剂显著推迟即将复发的时间[9]。
与耐受性类似，布瑞哌唑的独特机制有助于解释该药的疗效表现（表2）：
表2 布瑞哌唑作用机制与多维度症状改善的相关性[6]
结语：证据诚可贵，临床价更高
与2013版meta分析相比，2019版meta分析展现出一系列的理念进步，包括重视证据质量以克服「唯名次论」的倾向、覆盖精神分裂症多维度症状、关注患者生活质量及社会功能的改善、强调研究结果对于患者的意义等，对全球精神分裂症的治疗具有重要的参考价值[3,5]。
然而，正如国内学者所说，「虽然此类meta分析的结果基于大多数高质量的研究，但针对结果的解读不应脱离临床医生的经验[2]。」期待包括布瑞哌唑在内的中枢神经系统新药能够在国内得到广泛的使用，积累更多的「中国经验」，与循证学证据相辅相成，共同造福患者。
参考文献：
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3. Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2019 Sep 14;394(10202):939-951.
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往期回顾
专家笔谈 | 新型受体作用机制对抗精神病药疗效和耐受性的影响
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