痴呆的精神行为症状（BPSD）对患者及其家庭造成了严重的影响，这些症状包括幻觉、妄想、焦虑和抑郁等，显著降低了患者的生活质量，并增加了护理人员的负担。尽管目前的治疗方案在一定程度上缓解了症状，但其效果往往有限且不持久。因此，深入了解和探索BPSD的管理策略和研究进展具有重要意义。
本期特邀上海市精神卫生中心李霞教授，就BPSD在药物治疗、非药物干预及个体化精准医学等方面取得的研究进展等相关内容进行重点领读。
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研究结果对临床实践具有重要的指导意义。它强调了根据不同痴呆类型制定个性化BPSD管理策略的重要性。例如，LBD/PD患者常表现出较高的焦虑水平，需要针对性治疗；而FTD患者的脱抑制症状则需要采取不同的干预措施。对严重BPSD患者进行精确且重复的神经精神症状评估，有助于识别其特异的临床特征，从而优化治疗方案，减少多药治疗带来的风险，并最终改善患者的生活质量和护理人员的负担。
非典型抗精神病药（AAPs）常用于缓解BPSD，但伴有各种副作用。奥氮平和利培酮是两种常用的AAPs，但两者疗效和安全性比较结果不一致，并且没有证据表明长期治疗的有效性；对于轻度至中度精神行为症状，使用胆碱酯酶抑制剂或美金刚治疗是更可取的选择2。一项纳入了23项前瞻性对照临床研究的荟萃分析显示3，奥氮平在减少BPSD特别是妄想和夜间行为障碍方面优于利培酮。此外，奥氮平引起的激越、睡眠障碍和锥体外系症状的风险也低于利培酮。然而，奥氮平的使用伴随着体重增加的更高风险。尽管如此，由于研究存在的局限性，临床医生在选择药物时仍需结合临床实际情况进行个体化治疗。
激越和精神病性症状是AD常见的BPSD，近期一项综述针对AD相关激越和精神病的临床研发管线进行了汇总4。
针对激越的研发管线，其中布瑞哌唑是FDA批准的首个也是唯一一个治疗AD激越的药物。其作用机制与阿立哌唑类似，但它对D2受体的内在活性最小，从而减少了某些副作用。
2024阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）发布报告了ACCORD3期研究结果5，评估AXS-05对AD激越患者的疗效和安全性。在开放标签期，178例可能患有AD和有临床意义的激越的成年人接受AXS-05治疗，疗程长达9周。共有108例（61%）患者有持续的反应，CMAI总分比基线改善≥30%，患者总体变化印象改善均维持≥连续4周。在双盲期，与安慰剂相比，AXS-05“实质性且有统计学意义”地延长了激越的复发时间（风险比, 0.275; P=0.014）。与安慰剂相比，AXS-05的复发风险降低了3.6倍。而且，与安慰剂相比，服用试验药物AXS-05组的复发率也显著降低（7.5% vs 25.9%; P=0.018）。
针对AD相关精神病性症状的研发管线主要包括匹莫范色林和KarXT。匹莫范色林是5-HT2A受体拮抗剂。在一项随机对照研究中，结果显示，对匹莫范色林有反应的痴呆且伴有精神病性症状的患者，与停药组相比，继续接受匹莫范色林治疗可显著降低复发风险6。但FDA拒绝了其批准，指出3期研究的阳性结果可能是由帕金森病痴呆（PDD）亚组的强劲阳性结果推动的。
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目前针对AD相关激越和精神病性症状的药物研发仍处于积极探索阶段，但开发有效的治疗药物仍然面临诸多挑战。多靶点药物和复方药物正在进行临床评估，其中一些药物已显示出初步的疗效。未来的研究需要进一步明确这些药物的疗效、安全性以及最佳治疗方案，以更好地满足AD患者的临床需求。
BPSD目前药物治疗虽有效，但副作用较大，非药物疗法被推荐为一线治疗方案，但缺乏对其有效性的充分了解。一项纳入43项随机对照试验的荟萃分析评估了多种非药物干预措施对BPSD的疗效，为临床实践和政策制定提供了重要的参考依据7。
研究结果显示，对于BPSD的整体症状，以NPI评分的降低作为衡量指标，运动联合常规治疗表现出最佳疗效。这提示在痴呆患者的日常护理中，应积极鼓励并协助患者进行适度的运动，以改善其行为和心理症状。对于抑郁症状，按摩联合常规治疗和音乐联合常规治疗均优于单独的常规治疗。针对激越症状，芳香疗法联合按摩和按摩联合音乐疗法也展现出显著的疗效优势。在改善AD生活质量量表（QoL-AD）方面，低质量证据表明，任何非药物治疗与常规治疗之间均无统计学差异。
另一篇关于非药物干预BPSD的伞状综述同样指出，音乐疗法是被研究最多的干预措施，并且对改善整体BPSD症状以及抑郁和焦虑等特定症状有效。怀旧疗法可能对管理整体BPSD症状和某些特定症状（如抑郁）有效。芳香疗法可以考虑用于激越。锻炼对改善BPSD症状的有效性证据相对较弱8。
研究表明非药物干预措施对BPSD的治疗具有积极作用，尤其是在改善整体症状、抑郁和激越方面。未来需要开展更多高质量、大样本的随机对照试验，以进一步验证现有研究结果，并探索不同非药物干预措施的最佳组合方案，以及针对不同类型痴呆患者的个体化治疗策略。
BPSD并非单一症状，而是涵盖一系列非认知症状，例如情绪波动、冷漠、躁动和精神病症状。然而，目前对BPSD的分子机制了解甚少，限制了有效治疗方法的开发。
一项研究利用Rush阿尔茨海默病中心队列的临床数据和死后脑组织样本，深入探究了BPSD与基因表达之间的关联9。研究通过主成分分析将BPSD归纳为四个主要领域：情感症状（抑郁、焦虑）、淡漠（对以前的爱好兴趣不高，失去与他人交往的兴趣等）、激越（易怒、攻击性）和精神病性症状（幻觉，脱抑制和异常运动行为，但不包括妄想）。
结果发现，虽然四个BPSD领域都呈现出大量基因下调的模式，但每个领域都具有独特的差异表达基因（DEG）谱，仅有少量DEG（例如 TIMP1）在所有领域中共有。这表明不同BPSD领域可能具有不同的分子机制。例如，与激越相关的模块富集了细胞外基质（ECM）相关基因（TIMP1, TAGLN, FLNA）和突触后信号通路基因（DRD1, PDE1B, CAMK4, GABRA4）。此外，通过NetDecoder分析，研究者发现ESR1和PARK2可能是介导激越的关键基因。这项研究的重要意义在于揭示了不同BPSD领域独特的转录组特征，为深入理解BPSD的分子机制提供了重要线索。
此外，一项涵盖9,988名AD患者的全基因组关联荟萃分析10，结果显示AD合并精神病性症状、AD合并情感障碍和AD合并精神病性症状和情感障碍在遗传关联上既有共性也有差异，AD合并精神病性症状的遗传风险与抑郁症状的遗传风险呈正相关，而与双相情感障碍的遗传风险呈负相关，这表明AD合并精神病性症状与无AD个体的情感障碍存在遗传重叠，进一步强调将遗传学见解融入未来治疗开发中的重要性。
总结
李霞 教授
上海交通大学医学院附属精神卫生中心
医学博士，教授，博士生导师 上海交通大学医学院附属精神卫生中心老年精神心理科主任 爱夕医养联盟发起人 国家卫健委继续教育与能力建设核心高级认知障碍诊疗中心执行主任 中国老年保健协会中国阿尔茨海默病分会(ADC)常务委员 临床与研究专长:老年认知障碍老年抑郁症等的全病程管理与早期诊治生物标记物。发表相关中英文文章120篇
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