医脉通导读
本项研究是首项探讨可能从抗精神病药联合治疗中获益的精神分裂症患者特征的患者个体数据meta分析（IPDMA）。
分析显示，抗精神病药联合治疗相比于单药治疗的优势似乎取决于疾病严重度：对于基线病情严重（本项研究中PANSS总分约高于110分）的患者，抗精神病药联合治疗展现出疗效优势；这一优势更多地归因于阳性症状而非阴性症状的改善。
对于病情不太严重或以阴性症状为主的患者，联合治疗似乎并不比单药治疗更有效。并且，联合治疗相比于单药的疗效优势幅度不大，应与锥体外系反应等副作用相权衡。
主流指南提倡抗精神病药单药治疗精神分裂症。除极少数特定组合外，抗精神病药联合治疗（同时使用至少两种抗精神病药）的疗效证据有限，且副作用风险显著增加，一般认为弊大于利。
然而在实际临床中，抗精神病药联合治疗并不少见，并且为一部分患者带来了获益。这意味着问题可能不在于联用本身，而在于患者特征的筛选和利弊权衡。与传统的meta分析相比，患者个体数据meta分析（IPDMA）因具有较高的颗粒度及统计效能，在研究疗效调节因素方面拥有重要的优势，进而有助于更好地探讨这一课题。
一项近期发表于Schizophr Res.的IPDMA中，包括中国在内的多国研究者探讨了抗精神病药联合治疗用于成人精神分裂症谱系障碍的疗效及耐受性的调节因素。
研究者对PubMed、EMBASE、Cochrane随机试验中心注册库2022年9月1日前收录的相关随机双盲安慰剂对照研究进行了检索，要求研究中精神分裂症谱系障碍患者占比至少为80%，并采用正式量表对抗精神病药联合及单药治疗的疗效进行了比较。联用抗精神病药以减少副作用的研究，以及将联合治疗转换为单药治疗的研究，也被纳入在内。
研究主要终点为临床有效，定义为PANSS总分或子量表评分自基线至终点降低≥25%。次要终点包括PANSS总分、阳性及阴性子量表评分、临床总体印象-严重度量表（CGI-S）评分、临床总体印象-改善量表（CGI-I）评分的变化等。研究者评估了研究目的、研究开展地区、疾病分期、病程、基线症状严重度、治疗环境（病房/门诊）、药物组合、性别、年龄等因素对抗精神病药联合治疗疗效的调节作用。
研究者从31项独立研究中的10项（32%）获得了602名（31%）患者的个体数据；这些研究包括9项双臂研究和1项三臂研究，发表于2005-2022年。排除3名患者后，分析最终纳入599名患者的个体数据。以下简要介绍结果：
主要终点——有效率
针对7个数据集的加权汇总数据显示，联合治疗组和单药组的治疗有效率（PANSS总分降低≥25%）分别为38%和30%，两组无显著差异（OR 1.37,95%CI 0.80, 2.33, p=0.199）。
然而，患者基线PANSS总分每增加10分，联合治疗相比于单药的治疗有效的可能性即增加41%（OR 1.41, 95%CI 1.02, 1.94, p=0.037）。这一结果在敏感性分析中似乎也成立。
此外，患者基线PANSS阳性子量表评分每增加5分，阳性症状治疗有效（PANSS阳性子量表评分降低≥25%）的可能性即增加102%（OR 2.02, 95%CI 1.30, 3.12, p=0.002）；基线PANSS总分每增加10分，阴性症状治疗有效（PANSS阴性子量表评分降低≥25%）的可能性增加45%（OR 1.41, 95%CI 1.04, 2.02, p=0.031, 图1）。
图1 森林图：抗精神病药联合治疗的疗效调节因素
其他特征对抗精神病药联合治疗的疗效无显著影响。未发现某个组合在有效率方面有特殊的优势。
次要终点
总体而言，联合治疗组和单药组的PANSS总分减分幅度无显著差异（p=0.596）。然而与有效率类似，随着患者基线病情严重度的增加，联合治疗在PANSS总分减分方面的优势也更大（基线PANSS总分每增加10分，MD=-2.10, 95%CI -3.99, -0.20, p=0.031；基线PANSS阳性子量表评分每增加5分, MD=-2.77, 95%CI -5.45, -0.09, p=0.043）。
作为次要终点，PANSS阳性子量表和CGI-S也呈现出类似的规律，即基线PANSS总分越高，联合治疗相比于单药治疗的减分幅度越大。
联用两种第二代抗精神病药（SGA）时，PANSS阴性子量表减分较单用一种SGA显著更优（MD=-1.25, 95%CI -2.42, -0.24, p=0.027）。
基于Simpson-Angus锥体外系副作用量表（SAS），联合治疗组和单药组的锥体外系反应（EPS）发生率无显著差异。然而，SGA和第一代抗精神病药（FGA）联用时，EPS发生率显著高于SGA单药治疗（MD=6.35, 95%CI 4.87, 7.87, p＜0.001）。联合治疗组与单药组的停药率接近（21.1% vs. 28.1%）。
因数据有限，研究无法得到有关认知功能、残留心境症状、生活质量及治疗成本转归的结论。
本项研究是首项探讨可能从抗精神病药联合治疗中获益的精神分裂症患者特征的IPDMA。分析显示，对于基线PANSS总分很高（本研究中约高于110分）的患者，抗精神病药联合治疗展现出疗效上的优势；这一效应更多地归因于阳性症状（而非阴性症状）的改善。基线PANSS总分每增加10分，3-12周治疗后的PANSS总分减分增加2分左右。
图2 基线PANSS总分与治疗有效（PANSS总分下降≥25%）概率的相关性；APM，单药治疗；APP，联合治疗
上述结果也与既往一些研究一致——针对慢性程度更高、病情更严重的精神分裂症患者，停止抗精神病药联合治疗的成功率较低。
本项研究存在一些局限性，如仅从目标研究中获得了31%的患者数据，以及难以排除联合治疗的疗效优势源于药物总剂量更高等。即便如此，基于现有数据，抗精神病药联合治疗相比于单药治疗的优势似乎取决于疾病的严重程度；对于不太严重或以阴性症状为主的患者，联合治疗似乎并不比单药更有效。并且，联合治疗相比于单药治疗的优势幅度不大，应与副作用负担加以权衡，如锥体外系反应。
文献索引：Lochmann van Bennekom MWH, IntHout J, Gijsman HJ, et al. Efficacy and tolerability of antipsychotic polypharmacy for schizophrenia spectrum disorders. A systematic review and meta-analysis of individual patient data. Schizophr Res. 2024 Aug 13;272:1-11. doi: 10.1016/j.schres.2024.07.035. Epub ahead of print. PMID: 39142215.
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