针对精神分裂症，目前所有获批上市的抗精神病药均为突触后多巴胺D2受体拮抗剂或部分激动剂，尤其是前者。这些药物为成千上万的患者带来了确切的获益，但也存在诸多局限性，如与D2受体阻断相关的不良反应，代谢副作用，针对某些症状维度疗效有限，以及部分患者治疗反应不佳等。
在这一背景下，新型作用机制抗精神病药的研发进入快车道，随机安慰剂对照研究数量已超过了作用于突触后多巴胺受体的传统药物。众多新型作用机制中，调节胆碱能系统被视为「最具潜力」，而KarXT（xanomeline-trospium，占诺美林-曲司氯铵）有望成为拥有这一机制的首个获批上市的药物。
KarXT由Karuna Therapeutics研发，该公司于2023年12月被百时美施贵宝（BMS）以140亿美元收购。2021年11月，再鼎医药与Karuna达成独家许可协议，获得KarXT在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）的开发、生产和商业化权益。
KarXT是一种在研的口服M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，用于治疗精神分裂症和与阿尔茨海默症相关的精神疾病。KarXT不直接作用于多巴胺能或5-羟色胺能通路，而是利用xanomeline（选择性M1/M4受体激动剂）改善精神症状，同时通过trospium（非选择性外周毒蕈碱拮抗剂）管理副作用，是目前首个拥有这一独特双重机制的潜在药物。
三项已完成的随机安慰剂对照研究（EMERGENT-1、EMERGENT-2、EMERGENT-3）中，KarXT均达到了主要终点，带来了有统计学意义和临床意义的症状改善，且与现有抗精神病药的常见副作用（包括体重增加、嗜睡和运动障碍）无关。
评估KarXT长期安全性的EMERGENT-4、EMERGENT-5研究中，基于中期分析结果，KarXT展现出对体重和长期代谢状况的有利影响，以及良好的总体耐受性。例如，大多数（65%）受试者体重下降，约18%的受试者体重下降≥7%，仅4%的受试者体重增加≥7%。在完成52周KarXT治疗的受试者中观察到体重平均减轻2.6kg，临床肥胖受试者（BMI>30kg/m2）体重平均减轻达4.1kg。
2023年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理KarXT的新药上市申请（NDA），用于治疗成人精神分裂症。该申请的处方药用户付费方案（PDUFA）目标行动日期为2024年9月26日，意味着FDA将在这一时间点之前做出上市批准的最终监管决定。如能成功获批上市，KarXT将成为近七十年来第一个真正意义上的全新机制抗精神病药。
2024年8月，再鼎医药宣布，KarXT用于精神分裂症的3期桥接注册研究——UNITE-1研究已完成所有中国内地患者的入组，有望于2024年到2025年上半年获得研究的关键数据，并在中国内地提交KarXT用于精神分裂症的新药上市申请。
为更直观地评估KarXT用于精神分裂症患者的有效性和价值，美国临床与经济评价研究所（ICER）开展了一项系统评价及网络meta分析，将KarXT与阿立哌唑、利培酮、奥氮平进行了比较。
研究者指出，之所以选择阿立哌唑、利培酮、奥氮平作为对照，是因为这三种药物是目前临床最常用的抗精神病药，且各自代表着不同类型的疗效及副作用特征。研究者评估了上述四种药物在四个转归上的表现，包括基线至第5周的PANSS总分下降（主要转归）、治疗有效（定义为PANSS总分自基线下降≥30%）、体重增加、全因停药率。
针对3项短期KarXT研究的汇总分析显示，KarXT第5周的PANSS总分下降显著优于安慰剂（平均差 -9.67；95%置信区间[CrI] -12.25 to -7.1），有效率也显著高于安慰剂（风险比[RR] 1.96；95%CrI = 1.46-2.66）。
在缺乏头对头比较的情况下，研究者采用贝叶斯网络meta分析对四种抗精神病药进行了间接比较，共纳入33项研究。主要结果如表1：
表1 网络meta分析结果
PANSS，阳性与阴性症状量表；CrI，置信区间
疗效方面，全部四种药物在PANSS总分下降和治疗有效率方面均显著优于安慰剂，且KarXT与阿立哌唑、利培酮、奥氮平均无显著差异；从数值上看，KarXT相比于安慰剂的PANSS总分减分（−9.78）高于利培酮（−8.05）和阿立哌唑（-8.38），低于奥氮平（−10.67）。
体重增加方面，与安慰剂相比，KarXT和阿立哌唑与体重增加无关，而奥氮平和利培酮与体重增加显著相关。KarXT导致的体重增加显著少于奥氮平（平均差 -2.86 kg；95%CrI = -3.97 to -1.82）和利培酮（平均差 -2.06 kg；95%CrI = -3.29 to -0.87），但与阿立哌唑无显著差异。
全因停药方面，KarXT的全因停药率与安慰剂无显著差异，显著高于奥氮平（RR 1.67；95% CrI = 1.21-2.29）和利培酮（RR 1.58；95% CrI = 1.14-2.2）。这一结果值得进一步探讨。
针对体重增加之外的不良事件，由于缺乏数据或报告的不一致，研究者仅进行了定性讨论。KarXT组锥体外系反应的发生率为3.2%，安慰剂组为0.9%。KarXT组泌乳素水平小幅上升（0.75 ± 16.45 ng/L），而安慰剂组小幅下降（−1.38 ± 16.49 ng/L）。KarXT相关不良事件与预期的毒蕈碱受体激活及trospium的副作用一致，包括恶心、呕吐、便秘、头痛。此外，KarXT组高血压（5.9% vs 1.2%）和心动过速（4.7% vs 2.0%）的发生率也高于安慰剂组。
作者指出，上述分析所使用的证据存在局限性，如仅纳入了短期（3-8周）KarXT研究、缺乏长期转归数据、受试者可能无法代表更大范围的患者群体等。
新英格兰比较效果公共咨询委员会（CEPAC）是ICER召集的独立评估委员会之一，由包括临床医生、方法学专家、患者倡导者在内的医学证据专家组成，旨在对医疗干预的临床和成本效益证据进行公开讨论。
ICER关于KarXT治疗精神分裂症的报告是2024年2月9日CEPAC会议的主题。来自12名小组成员的投票结果显示：
大多数（10-2）小组成员认为，现有证据不足以证明KarXT的健康净获益超过阿立哌唑；
稍多数（7-5）小组成员认为，现有证据足以证明KarXT的健康净获益超过奥氮平和/或利培酮。
2023-12-22
参考资料：
1. Correll CU, Citrome L. Pharmacologic Treatment of Schizophrenia Beyond Dopamine Receptor Blockade-Has Its Time Come Yet? JAMA Psychiatry. 2024 Feb 1;81(2):118-120.
2. https://mp.weixin.qq.com/s/Qeu3q0M25okOCbzOmH9HNA
3. https://mp.weixin.qq.com/s/gtk5csq1McBUY8rHfBFtLw
4. https://mp.weixin.qq.com/s/ThmK7MRo9aOnPOgjZnkRMw
5. https://mp.weixin.qq.com/s/1Ggpfy40ibuc9u5F6hUESA
6. https://mp.weixin.qq.com/s/J4xWcSkJmDhvykdm42htHg
7. McKenna A, Tice JA, Whittington MD, et al. KarXT for schizophrenia-effectiveness and value: A summary from the Institute for Clinical and Economic Review's New England Comparative Effectiveness Public Advisory Council. J Manag Care Spec Pharm. 2024 Jun;30(6):624-628.
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