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针对病程早期精神分裂症患者的药物选择，目前的推荐意见存在分歧。一些权威指南，如美国精神医学学会（APA）指南，并没有针对首发患者指定首选抗精神病药。这种做法虽然实现了以患者为中心，但对低年资医生并不友好。
近日，来自美国妙佑医疗国际（梅奥诊所，Mayo clinic）精神科和药剂科的学者基于2024年1月前发表的新证据，更新了病程早期精神分裂症患者选择初始抗精神病药的流程及注意事项。该流程的特点在于将患者分为「无暴力风险」和「有暴力风险」两类，并明确给出了两种情况下的具体推荐药物，如图1：
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图1 基于最新证据的精神分裂症选药流程；* 按英文首字母顺序排列，而非临床优先级顺序
临床研究中，「暴力风险」通常基于PANSS量表敌对性条目或修订版外显攻击行为量表（MOAS）评分判定，评分高视为存在暴力风险。以下简要解读作者的思路：
针对既往未用药的精神分裂症患者，临床面临的主要挑战是如何平衡抗精神病药的疗效和副作用。现有的治疗流程通过强调副作用来解决这一问题，包括体重增加和迟发性运动障碍（TD）等。这一思路常导致奥氮平和第一代抗精神病药被排除出一线药物行列。本文作者认为，一线药物的选择应基于以下三个存在重叠的关键因素：
1. 总体疗效：应优先参考随访时间较长的随机对照研究（RCT）的结果。大部分RCT的观察时间只有几周，而精神分裂症又是一类需要长期治疗的疾病；时长过短的研究尽管也重要，但临床意义和外部效度有限。
2. 全因停药率：停药率通常受疗效和耐受性的影响，疗效不佳和/或耐受性差时停药率高。相比于权衡抗精神病药的有效性和特定副作用的风险，我们使用全因停药率「打包」进行评价。理想情况下，全因停药率也应参考随访时间较长的RCT。
3. 死亡率：精神分裂症是随访期间死亡率最高的精神障碍之一，死亡率应成为选择抗精神病药时值得关注的关键转归。我们可以设想，假如有一种显著增加体重的抗精神病药，早期疗效更好，总体停药率也更低，但由于体重增加引起了心血管疾病，导致患者的长期死亡率更高，这种药物或许应该排除在一线药物之外。
然而，如果有可靠的证据显示，使用这种药物的患者的死亡率与其他药物相似，甚至还更低，那么我们就没有足够的理由仅因为它增加体重就将其贬为二线药物。死亡率应与总体疗效和全因停药率结合来看，以确定真正「最安全」的一线药物。
目前只有一项大规模网络meta分析直接比较了抗精神病药在至少6个月的随访期内针对急性期精神分裂症患者的疗效。在美国所有可以使用的氯氮平之外的抗精神病药中，阿立哌唑、奥氮平、奋乃静、利培酮、鲁拉西酮在总体疗效和全因停药率方面表现最优。以下基于上述三个指标简要分析这些药物：
阿立哌唑和利培酮：没有争议
这两种药物是目前大部分治疗流程中的一线抗精神病药，地位没有争议，也可以作为其他候选一线药物的基准线。
奥氮平：瑕不掩瑜的真一线药物
奥氮平在RCT中的疗效一致优于阿立哌唑和利培酮，证据可信度中，优势效应量小。CATIE研究中，奥氮平相比于利培酮的疗效优势的需治数（NNT）≈10，相比于奋乃静为9，相比于喹硫平为5.5，NNT越小提示奥氮平的疗效优势越大。其他研究也确认了奥氮平在等效剂量相当的情况相比于利培酮的疗效优势。奥氮平的停药率也显著更低，体现了理想的疗效-耐受性比。芬兰的一项针对精神分裂症出院患者的队列研究显示，相比于口服利培酮，使用口服奥氮平患者的再入院风险更低。
另一方面，与阿立哌唑、鲁拉西酮、利培酮相比，奥氮平会导致更严重的体重增加、总胆固醇升高和甘油三酯升高；与利培酮相比，奥氮平与糖尿病的关联也更强。由于精神分裂症患者罹患心血管代谢疾病的风险很高，这些副作用值得高度重视。平均时长为42周的研究显示，奥氮平导致的体重增加较阿立哌唑多3kg，较利培酮多2kg；年轻未用药患者的差异会更明显。CATIE研究中，相比于利培酮，奥氮平与10年内冠心病风险升高1%相关，具有统计学意义。
然而，与奥氮平的良好疗效及「改善精神状态可带来更健康的生活方式」的假说一致，在氯氮平之外的抗精神病药中，使用奥氮平的患者对心脏代谢类药物的治疗依从性最高。那么问题来了：相比于其他代谢副作用更轻的抗精神病药，奥氮平对患者死亡率的影响究竟如何？
一项为期1年的开放标签RCT中，使用齐拉西酮和奥氮平的精神分裂症患者的非自杀死亡率相当。芬兰一项针对首发精神分裂症患者的为期5年的前瞻性随访注册研究发现，与未使用抗精神病药相比，使用奥氮平可以降低总体死亡率，而利培酮没有被观察到这一作用。一项为期11年的随访研究中，使用奥氮平的精神分裂症患者的总体死亡率与奋乃静相比无显著差异，而利培酮显著高于奋乃静；使用奥氮平和利培酮的患者死于缺血性心脏病的风险相当，但利培酮组在数值上呈更高的趋势；持续使用奥氮平也呈现出较利培酮降低死亡率的趋势。
随访时间长达20年的FIN-20研究发现，奥氮平、利培酮、阿立哌唑单药治疗时的躯体疾病入院和心血管疾病入院风险相当。总死亡率方面，奥氮平与阿立哌唑无显著差异，显著低于利培酮；心血管疾病死亡率方面，奥氮平与阿立哌唑相当，呈现出低于利培酮的趋势。很多不局限于精神分裂症患者的大规模研究得到了类似的结果。
综上，奥氮平更高的代谢负担对一些患者而言是一个严重的问题。然而，临床不应该仅因为代谢风险高而下意识地回避将奥氮平作为一线药物。基于上述三个关键指标及相关证据，没有合适的理由在将利培酮作为一线药物的同时将奥氮平排除在外。相反，我们有充分且合理的理由将奥氮平作为合理的一线药物，同时适当监测代谢副作用。
然而，患者的个人偏好对于选药同样至关重要。如果患者将体重增加视为特别不希望发生的结果，那么一线使用奥氮平并不合适，而应留作二三线药物。
奋乃静：被FGA身份拖累的一线药物
由于第一代抗精神病药相关的TD和锥体外系反应（EPS）风险，奋乃静通常被排除在一线药物之外。
然而，在第一代和第二代抗精神病药内部，不同药物的TD风险存在相当大的差异，这一点经常被忽略。奋乃静是已知TD风险最低的第一代抗精神病药之一，甚至可能低于某些第二代抗精神病药，如鲁拉西酮。就使用抗帕金森药物以改善EPS而言，奋乃静多于阿立哌唑，但与利培酮相当。奋乃静所致静坐不能风险与利培酮相似。体重增加方面，奋乃静呈现出优于阿立哌唑和利培酮的优势，显著优于奥氮平。奋乃静升高血泌乳素的作用较利培酮弱。
CATIE研究的探索性分析中，奋乃静组患者在18个月时的神经认知表现优于奥氮平和利培酮组，但这一优势在作为主要转归的2个月时的神经认知评分上未观察到。
总体死亡率方面，为期11年的随访研究中，奋乃静的表现优于利培酮。FIN-20研究中，相比于利培酮，口服奋乃静呈现出降低躯体疾病住院风险的趋势。
有关奋乃静治疗首发精神病性障碍的研究很少。除了这一局限性，我们没有看到其他令人信服的理由，让我们将利培酮作为一线药物而将奋乃静排除在外。
鲁拉西酮：有亮点，但仍需考察
鲁拉西酮在近年来的网络meta分析中表现良好，但证据水平较低，相比于其他抗精神病药的真实疗效仍不确定，且死亡率数据仍缺乏，在一线治疗方案中的地位仍然未知。与上述四种药物相比，鲁拉西酮的优缺点需谨慎权衡。
鲁拉西酮与阿立哌唑相似，在代谢副作用方面表现良好，但后者的EPS风险更低，服药更方便（没有与餐同服及热量的要求），另有长效针剂可供使用。鲁拉西酮的第二个潜在优点是抗抑郁作用，但长期证据有限；针对精神分裂症伴抑郁患者的短期研究显示，鲁拉西酮的疗效不优于阿立哌唑、奥氮平或利培酮。
综上，现有证据未能揭示鲁拉西酮相比于阿立哌唑或奋乃静的令人信服的优势，目前尚不能纳入一线药物行列。
总结
鉴于已获批上市的抗精神病药种类繁多，医生不可能与患者探讨所有药物的优缺点。本文推荐的一线药物缩窄了讨论的范围——将阿立哌唑、利培酮、奥氮平、奋乃静作为第一批药物加以讨论是合理的。
如果一线药物的副作用无法耐受，可以换用该副作用风险较低的其他药物；如果足量足疗程疗效不佳，可以换用作用机制或代谢途径不同的其他药物。氯氮平应作为三线治疗，配合适当的监测。
大约9%的首发精神病患者存在中度甚至更重的敌对性。精神病患者的凶杀风险在治疗前升高，在治疗后降低。尽管我们不能将暴力简单地视为一个需要药物「压下去」的问题，而应了解暴力发生的背景并建立治疗联盟，但通过药物降低患者的暴力风险的确非常重要。
瑞典的一项注册研究发现，与阿立哌唑、氟哌啶醇、喹硫平相比，使用氯氮平、利培酮、奥氮平的精神病患者因暴力犯罪被逮捕的风险更低。两项随机双盲研究显示，在减少精神分裂症患者躯体攻击行为的数量和严重度方面，氯氮平优于奥氮平，而奥氮平优于氟哌啶醇。EUFEST研究中，奥氮平在降低前三个月敌对性评分方面优于氟哌啶醇、喹硫平、氨磺必利。CATIE研究中，奥氮平在降低敌对性评分方面显著优于奋乃静、喹硫平、利培酮、齐拉西酮，且优势可维持超过9个月。
综上，推荐奥氮平作为精神分裂症伴严重暴力风险患者的首选一线治疗，其疗效超过了代谢副作用方面的顾虑。奥氮平较低的总体停药率也支持该药在这一人群中的首选地位。如果对患者的口服治疗依从性存在顾虑，可选择奥氮平长效针剂。
如果奥氮平无法降低患者的暴力风险，继续选用氯氮平之外的抗精神病药或许意义不大。此时，氯氮平应提前登场，作为二线治疗。
本文提出的治疗流程存在一定的局限性。例如，将死亡率作为关键指标可能会影响到上市较晚的药物，因为这些药物暂时缺乏长期死亡率数据。此外，某些药物由于适应证等原因未得到充分的探讨，如氨磺必利在美国未获批治疗精神分裂症。
一些抗精神病药已拥有长效针剂。本文作者认为，长效针剂是病程早期患者的合理选择，应较早提供给患者，而不应局限于依从性已经不佳的患者。
对于奥氮平、奋乃静、阿立哌唑、利培酮，以及氯氮平而言，女性患者在同等剂量下的血药浓度偏高，可能会增加「过度用药」的风险。然而，其他很多因素，如吸烟、种族、联用药物、年龄、体重等，也会影响血药浓度-剂量比。
最后，精神药理学处于动态发展中，我们的理论基础也需要跟随老药新数据的出现而不断完善。
2020-12-21
文献索引：Markota M, Morgan RJ 3rd, Leung JG. Updated rationale for the initial antipsychotic selection for patients with schizophrenia. Schizophrenia (Heidelb). 2024 Sep 2;10(1):74. doi: 10.1038/s41537-024-00492-y. PMID: 39223138; PMCID: PMC11369117.
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