同型半胱氨酸 (homocysteine, Hcy)，目前已经基本是脑血管病患者的常规血液化验项目，这个神经科医生几乎每天面对的指标，可能也是我们最熟悉的陌生人……
大家先在心中想一想下面三个问题的答案：
同型半胱氨酸升高会导致脑梗死吗？
降低同型半胱氨酸会预防脑梗死吗？
降低同型半胱氨酸的最佳药物剂量是多少？
Long long ago
故事，还要从1933年说起……
1933年，麻省总医院在NEJM杂志报道了这样一个病例，CASE-19471，这个病例描述了一个8岁的男孩，表现为智力障碍、晶状体移位，入院后很快死于脑卒中（DOI: 10.1056/NEJM193311232092110）。
当时，人们还不知道这是一种什么疾病……
1968年，Kilmer McCully刚刚结束住院医师规范化培训，在一次会议上，他听到了一个病例，一个9岁的女孩，智力障碍，晶状体移位，是高同型半胱氨酸尿症的症状，这是1962年发现的一种遗传病。
凑巧的是，这名9岁女孩的叔叔，正是1933年NEJM报告的那个不明病例。
这引起了Kilmer McCully的极大兴趣，他甚至找到了1933年那个8岁男孩的6张原始病理切片，并发现了他确实存在动脉粥样硬化。
几个月后，Kilmer McCully又在一例存在高同型半胱氨酸血症的2个月大的婴儿组织样本中发现了动脉粥样硬化。
Kilmer McCully于1969年在《The American Journal of Pathology》发表论文，提出升高的同型半胱氨酸或同型半胱氨酸衍生物与动脉损伤和动脉硬化有关（PMID:5792556）。
Kilmer McCully认为，动脉硬化和冠心病主要是由高同型半胱氨酸导致，而胆固醇的作用是其次的。
据说，Kilmer McCully因为这个发现而受到不公平的对待，因为当时药企已经在降胆固醇药物研发领域投入了巨资（PMID: 9802286）。
同型半胱氨酸与脑卒中
上世纪90年代，同型半胱氨酸与动脉硬化的关系研究逐渐深入。
1995年，Jacob Selhub在NEJM发表研究，通过检测1041名老年受试者颅外颈动脉最大狭窄程度与血浆Hcy浓度以及参与同型半胱氨酸代谢的维生素（包括叶酸、维生素B12和维生素B6）的浓度，证实高同型半胱氨酸和低浓度叶酸、维生素与老年人颅外颈动脉狭窄风险增加相关（PMID: 7816063）。
此后，越来越多的研究表明，高同型半胱氨酸血症是血管疾病的独立危险因素。
我们知道，相关并不等于因果，同型半胱氨酸与动脉硬化是因果关系吗？
降低同型半胱氨酸预防脑卒中？
在这个领域，目前有两项大型研究，VISP研究（PMID: 14762035）和VITATOPS研究（PMID: 20688574），结果均以失败告终……
这两项研究一致表明，在脑卒中二级预防中，降低同型半胱氨酸并不能够预防脑卒中的发生。
基于此，2021年AHA/ASA美国脑卒中二级预防指南指出：对于高同型半胱氨酸血症的急性缺血性脑卒中或TIA患者，补充叶酸、维生素B6和维生素B12不能有效预防卒中的发生。
但是，也有不同意见，2022年有学者在Stroke杂志撰文，直接指出该指南的推荐是错误的，他们通过对众多证据分析认为，降低同型半胱氨酸能够有效预防脑卒中（PMID: 35748292）。说的貌似也很有道理。
这似乎是一个未完待续的口水仗……
降同型半胱氨酸，叶酸用多大量？
到这里，大家可能已经能够理解，降低同型半胱氨酸能不能都预防脑卒中，这个还有很大的争议。
所以，降低同型半胱氨酸的最佳方案，现阶段这似乎并不是一个很值得深入探讨的话题。
笔者寻遍证据，貌似目前国内很多人认为叶酸最佳剂量是0.8mg的可能依据，来自2005年的一篇meta分析，该研究通过对25项研究2596例患者荟萃表明，0.2mg、0.4mg、0.8mg、2.0mg、5.0mg的叶酸降低血同型半胱氨酸的幅度分别是13%、20%、23%、23%、25%（PMID: 16210710）。
至于为啥没有人探讨甲钴胺和维生素B6的剂量，而叶酸的剂量却不断地让大家探讨，原因你懂得……
未来的研究方向
同型半胱氨酸在脑卒中二级预防中的效果还需要进一步去探讨。我国完成的CSPPT研究表明，对高血压且叶酸缺乏的人群，在依那普利的基础上添加0.8mg叶酸，可以显著降低初次卒中的风险（PMID: 25771069）。这就是前几年常听说的“依叶片”。
所以，降低同型半胱氨酸是不是对脑卒中一级预防更为有效？是不是对叶酸缺乏的人有效？是不是对基础同型半胱氨酸高的人群有效？同型半胱氨酸降低多大幅度会更好？这可能是今后的研究方向……
