以机械取栓为代表的血管内治疗，是目前大血管闭塞急性缺血性脑卒中最有效的治疗方法。也是人类医学史上少有的巨大创新。
2015年1月1日，MR CLEAN研究结果在NEJM在线发表，首次证实机械取栓的有效性。
掐指一算，不知不觉，10年弹指一挥间……
在机械取栓10周年之际，我们推出“煮酒论英雄”栏目，细数人类攻克机械取栓治疗技术历史道路上的那些里程碑性研究……
一把诗书子细论。
上回我们讲到，美国神经外科医生KEASLEY WELCH在1956年发表的文献，使取栓称为可能。
虽然这个“取栓”的概念和我们现在认知的取栓不同，当时的取栓是开颅直视下的取栓（点击这里跳转查看：开颅取栓治疗急性脑梗死……）。
如果你了解开颅取栓，你一定会觉得这样的操作对时间、术者技术、患者本人都是重大的挑战。
那么，如果你站在1956年，面对开颅取栓这个似乎不怎么有前途的技术，你又能想到什么方法来治疗急性脑梗死呢？
实际上，早在20世纪初的1933年，人们已经发现了溶栓药物链激酶。
随着人们对溶栓药物的研发，自然可以想到，通过静脉输注溶栓药物，能否使脑梗死的血栓溶解呢？
1958年，美国学者Bernard J. Sussman等首次报道了3例使用纤维蛋白酶（可能提取自人血）静脉溶栓的患者，这三例患者均经脑血管造影存在颅内外大血管闭塞（PMID：13563167）。
这3例患者只有其中一例静脉溶栓后血管再通……
上面就是这三例患者中，唯一成功患者静脉溶栓前后的造影改变。可以看到，大脑中动脉静脉溶栓前完全闭塞。患者给予了每日10万U纤维蛋白酶，连续7天的静脉溶栓治疗，第8天复查造影发现闭塞的大脑中动脉恢复再通。
随后，多种溶栓药物粉墨登场。静脉溶栓治疗的病例也越来越多，可以看出最初的静脉溶栓治疗都是每日使用，连续使用数天，站在2024年的今日，你如何评价这种治疗方案呢？
随着介入治疗技术的不断发展，在借鉴心脏科动脉溶栓介入治疗的基础上，德国学者H. Zeumer于1982年在德文杂志上，首次报道了一例链激酶动脉溶栓治疗基底动脉闭塞的患者（PMID：7075491）。
上面就是这里患者动脉溶栓前后的造影对比，可以看到动脉溶栓后闭塞的基底动脉恢复再通。这标志着脑梗死的溶栓治疗由全身静脉溶栓跨入了动脉溶栓治疗时代……
第二年，也就是1983年，H. Zeumer报道了5例后循环脑梗死动脉溶栓的患者，其中包含上面的这里患者（PMID：6410756）。
结果表明，5例患者动脉溶栓后，4人的闭塞血管再通。
H. Zeumer在文中写到，从1976年至1981年，他们诊治了17例基底动脉闭塞的患者，然而1年后仅有1例存活，所以他们探讨了上面讲的动脉溶栓这种新的治疗方法。用这种方法治疗后5例患者中，一年后3人存活且预后良好。
之后大家对这一新治疗方法的热情高涨，不断有动脉溶栓成功再通，患者预后良好的病例报道。
基于这些病例报道，1998年，全世界第一项脑梗死动脉溶栓的RCT研究—PROECT研究正式发表（PMID：9445320）。
PROECT研究将40例发病6h内造影证实大脑中动脉M1段或M2段闭塞的患者2:1随机分配至重组尿激酶原（rpro-UK）动脉溶栓组和安慰剂对照动脉溶栓组，持续给药2h后复查脑血管造影。
结果表明，rpro-UK动脉溶栓组57.7%的患者闭塞血管再通，对照组仅为14.3%（P=0.017）。上图就是一例成功的rpro-UK动脉溶栓治疗过程。
治疗后24h内，实验组42.3%的患者出现了出血转化，对照组为7.1%（P=0.03）。
两组症状性脑出血的发生率分别为15.4%和7.1%（P=0.64）。
90天mRS 0-1比例分别为30.8%和21.4%（P=0.72）。
90天死亡率分别为26.9%和42.9%（P=0.48）。
总之，这项世界第一个脑梗死动脉溶栓治疗的RCT研究发现，动脉溶栓治疗增加了再通率等良好预后的参数，但是也似乎增加了出血风险……
基于上述PROECT研究这些让人振奋的结果，1999年PROECT II研究正式发表。PROECT II研究出于出血考虑减少了肝素的使用量，出于伦理考虑对照组仅采用常规治疗而不是安慰剂动脉溶栓，其他试验方案和PROECT研究基本相同（PMID：10591382）。
PROECT II研究最终入组180例发病6h内M1或M2闭塞的急性脑梗死患者，其中121例随机分配至rpro-UK动脉溶栓组，59例分配至常规药物治疗对照组。
结果表明，rpro-UK动脉溶栓组mRS0-2比例为40%，对照组为25%（P=0.04）。
两组的血管再通率率分别为66%和18%（P＜0.001）。
90天的死亡率分别为25%和27%。
24h症状性脑出血发生率分别为10%和2%。
PROECT II研究虽然正式动脉溶栓改善了患者预后，但是动脉溶栓后过高的脑出血发生率确实是一个让人担心的问题，所以至今FDA也未批准这一治疗技术。
2001年，拉脱维亚共和国学者Valdis Keris发表了一项静脉溶栓+动脉溶栓联合治疗发病6h内大脑中动脉M1或M2闭塞脑梗死患者的RCT研究（PMID：11156782）。
1月后试验组mRS0-3分比例为67%，对照组为21%。1年后两组mRS0-3分的比例分别为83%和33%。
这项研究设计有一个特点就是，实验组的静脉溶栓+动脉溶栓，是先动脉溶栓然后再静脉溶栓，这可能和咱们现在的认知完全相反。
这项研究的重大缺陷是，虽然设计是1:1随机分组设计，但是过高的跳组，直接把这两研究干成了队列研究，最终12例患者接受了动脉溶栓+静脉溶栓治疗，33例患者接受了常规药物治疗。并且常规药物治疗组患者都没有造影，也就是不知道是否是大脑中动脉M1或M2闭塞，这直接导致了两组基线数据没有任何可比性，给结论带来了巨大的偏倚。
细心的朋友可能已经发现，上面列举的这些动脉溶栓的研究，都是诊断前循环MCA闭塞的研究，那么后循环基底动脉能否动脉溶栓呢？
1996年澳大利亚学者M.R. Macleod开展了首个后循环尿激酶动脉溶栓治疗的多中心RCT研究。该研究设计严谨，愿景宏伟，计划入组200例发病24h内的后循环大血管闭塞急性脑梗死患者。
然而，遗憾的是该研究入组及其缓慢，2003年该研究提前终止，7年时间仅入组了16例患者。2005年这16例患者的数据描述性的公开发表（PMID：15925877）。
2007年，一项由日本学者开展的评价尿激酶动脉溶栓治疗发病6h内的MCA闭塞脑梗死患者RCT研究发表，这就是大名鼎鼎的MELT研究（PMID：17702958）。
MELT研究计划入组200例患者，该研究允许动脉溶栓同时使用导丝和导管进行机械碎栓，而PROECT II不允许这样的操作，其他方面这两项研究设计类似。
然而，2005年10月日本批准了发病3h内的rtPA静脉溶栓治疗。同时MELT研究中77%的患者发病在2.5h内。
MELT研究因为临床诊疗方案的重大改变而提前终止，最终入组114例患者，其中57例随机分配至尿激酶动脉溶栓治疗组，57例随机分配至常规药物对照组。
MELT研究表明，试验组90天mRS0-2分比例为49.1%，对照组为38.6%（P=0.345）。次要标准中mRS0-1分比例分别为42.1%和22.8%，显示出了统计学差异（P=0.017）。脑出血的发生率分别为9%和2%。动脉溶栓组患者73.7%的患者血管再通。
吴川杰说
总之，按照上面的逻辑和研究结果，动脉溶栓似乎是很有前景，下一步的研究方向一定是如何进一步提高治疗效果的同时降低脑出血等不良反应的发生率。
然而，故事到这里却戛然而止，MELT研究之后再无动脉溶栓多中心RCT研究的发表……
这又是为什么呢？
请看下回……
