2024年9月19日，被称为“诺奖风向标”的拉斯克奖公布评选结果。
三位GLP-1研究先驱荣获“拉斯克临床医学研究奖”，以表彰他们在基于GLP-1治疗肥胖领域做出的突出贡献。他们分别是：
Joel Habener (美国麻省总医院)
Lotte Bjerre Knudsen (诺和诺德)
Svetlana Mojsov (美国洛克菲勒大学)
近年来，基于GLP-1治疗靶点的药物在减肥领域可谓是明星药物。在这类药物研发的过程中，上面三位学者做出了突出贡献。
Habener和Mojsov揭示了这种激素的生理功能，Knudsen则将其转化为可以临床使用的减肥药物。
发现一种新的激素
20 世纪 70 年代中期，内分泌领域新人Habener在麻省总医院建立了自己的实验室，糖尿病很快引起了他的兴趣。
正常情况下，葡萄糖会促使胰腺释放胰岛素，胰岛素促进糖从血液进入细胞。在糖尿病患者体内，胰岛素的缺乏使血糖水平增高，而细胞则处于饥饿状态。
尽管提供胰岛素是糖尿病治疗的基础，但研究人员仍在探索其他方法。他们认为，胰腺分泌的另一种激素“胰高血糖素”，能提高血糖浓度，因此抑制这种激素可能对糖尿病患者有益。
Habener决定利用新的分子生物学工具，分离出编码胰高血糖素的基因。当时，美国国立卫生研究院（NIH）关于 DNA 重组研究的指导方针限制了对哺乳动物基因的操作，因此他转而研究鮟鱇鱼，因为鮟鱇鱼有一个特殊的器官，可以制造大量的胰高血糖素。
科学家们知道，活性肽类激素是通过酶在特定位置的剪切较大的蛋白质后产生的。1982 年，Habener报告说，鱼类的胰高血糖素基因编码一种前体蛋白，其中含有胰高血糖素，此外还含有与胰高血糖素相似的第二种肽。在其他激素前体蛋白的裂解位点上也出现了一对氨基酸，即赖氨酸-精氨酸。切开这些位置就会释放出胰高血糖素和第二种肽。
第二年，Graeme Bell（巨浪公司）发现仓鼠的胰高血糖素编码基因也编码第二种鱼肽，他称之为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。随后，人类和其他哺乳动物也得出了类似的结果。
忽视的加工步骤
此时，洛克菲勒大学的化学家Mojsov已经成为了一名胰高血糖素研究爱好者。她想设计出一种方法，大量生产胰高血糖素，用于机理研究。
作为这项工作的一部分，她曾在研究生、博士后和研究员期间仔细研究过这种激素的结构。Mojsov的导师Bruce Merrifield（1969 年获拉斯克基础医学研究奖；1984 年获得诺贝尔化学奖）发明了固相蛋白质合成技术，到 20 世纪 70 年代中期，这种技术已经成为快速生产大量清洁材料的首选技术。
遗憾的是，由于胰高血糖素的化学特性，某些氨基酸会与工艺所需的强酸发生副反应。因此，传统观点认为胰高血糖素不适合固相合成法。
这一障碍并没有吓倒Mojsov。她想出了一种避免使用强酸的替代策略。此外，她的方法还实现了前所未有的纯度。产量和纯度质对她今后的许多工作都至关重要。
1983 年，Mojsov调任麻省总医院多肽合成中心主任，她改进了这一方案，并开始将自己的专业知识应用于 GLP-1。她之所以对这种肽感兴趣，部分原因是她认为这种肽可以填补一个长期存在的空白。
20 世纪初，科学家们提出，肠道中的物质会刺激胰腺分泌激素。
1964 年，研究人员证明，摄入葡萄糖比注射葡萄糖能释放出更多的胰岛素，从而为这种 "增量素 "提供了确凿的证据。
他们得出结论：肠道中的某种物质促进了胰岛素的分泌。GLP-1 是一种以前不为人知的多肽，它类似于一种已知能影响血糖水平的激素（胰高血糖素），因此被认为是一种候选物。
让Mojsov疑惑的是 GLP-1 的 37 个氨基酸序列。在不同蛋白质的相同位置出现相同的氨基酸表明它们具有重要的功能，但 GLP-1 的起始位置有六个氨基酸，而这六个氨基酸在胰高血糖素或其他分子亲缘物质中并不存在。
Mojsov注意到了第 6 位的精氨酸。众所周知，人类酶会剪切精氨酸，如果 GLP-1 在该氨基酸之后开始，那么生成的肽长度将从 37 个氨基酸变为 31 个氨基酸，这将与胰高血糖素家族成员完全一致。
发现GLP-1的活性形式
Mojsov开始研究较短版本的 GLP-1[GLP-1（7-37）]是否可以从较长的 GLP-1 [GLP-1（1-37）]中释放出来，并作为缺失的增量素。
她一次性合成了大量纯肽，为后续研究的一致性做好准备。她制造的抗体结合了一个共同的区域，因此可以同时识别这两种变体。
更重要的是，她利用了长分子特有的氨基酸上的电荷，找到了从混合物中分离出 GLP-1 (1-37) 和 GLP-1 (7-37)的方法。这些创新让她能够找到组织中的 GLP-1，区分 GLP-1 (7-37) 和 GLP-1 (1-37)，并精确定位活性肽。
在发现 GLP-1 的早期阶段，最重要的就是这些宝贵的试剂和方法，它们为科学家们提供了进一步研究 GLP-1 生物学功能的途径。
Mojsov随后进行了第一组实验。她用放射性同位素标记了多肽，结合GLP-1 抗体，研究 GLP-1 是否会在动物体内出现。
结果确实如此。Mojsov随后分离了多肽，确定截短的 GLP-1（7-37）占总数的很大一部分。这种较小的肽存在于自然界中，尤其是在肠道中，莫Mojsov、Habener和他们的合作者在 1986 年报告了这一发现。
Mojsov、Habener与Gordon Weir（乔斯林糖尿病中心）合作，于 1987 年证明了极低浓度的纯 GLP-1 (7-37)可刺激离体大鼠胰腺分泌胰岛素，即使在体外能继续发挥作用。
而较长形式的 GLP-1 (7-37) 即使在浓度高出一万倍的情况下仍没有活性。这些观察结果表明，GLP-1 (7-37)（以下简称 GLP-1）是与生理功能相关的多肽。
Habener 和 Mojsov 随后推进了人体研究。他们与David Nathan（麻省总医院）一起确定GLP-1 能促进胰岛素释放，降低循环血糖水平。1992 年发表的这篇论文证明，这种激素可能为安全的糖尿病药物奠定基础，包括诺和诺德、阿斯利康、礼来和葛兰素史克在内的多家公司都抓住了这一想法。很快，GLP-1 的潜力就被发掘出来。
富含潜力的脂肪酸
几年后，诺和诺德公司的GLP-1疗法开发工作由Knudsen负责。
1996年，一篇论文引起了她的注意。Stephen Bloom（伦敦哈默史密斯医院）将 GLP-1 注射到老鼠的大脑中，结果动物的进食量急剧下降。Bloom提出，这种肽能发出饱腹感信号。
由于Ole Madsen（哥本哈根哈格多恩研究所）的早期动物实验所提供的线索，Knudsen已经对这种激素既能防治肥胖症又能防治糖尿病的可能性产生了兴趣。
针对一种疾病的分子也能对抗另一种疾病，这种想法打破了传统，Knudsen倡导这一想法时遇到了阻力。不过，要利用它来防治这两种疾病，她必须要面对一个很现实的问题。
在人体内，GLP-1进入血液几分钟后就会消失。一种名为DPP-4的酶将其分解，剩下的则被肾脏清除。
要将GLP-1转化为药物，科学家们需要让它能够在这些攻击中存活下来。Knudsen的目标是制造一种在皮下注射一次后能保持 24 小时活性的药物。
在尝试了各种缓释配方和抗DPP-4介导的破坏的配方后，她最终选择了将脂肪酸附着在 GLP-1 上的策略。
脂肪酸会自然地附着在血液循环白蛋白上，白蛋白将物质运送到身体各处。Knudsen设想，白蛋白在运送GLP-1可以同时保护其不受酶破坏和肾过滤的影响。脂肪酸会逐渐释放GLP-1，使其与靶细胞上的受体发挥作用。
Knudsen的研究小组制作了GLP-1类似物，这些类似物在多个方面存在差异，包括脂肪酸的长度和类型、GLP-1内的附着点以及化学连接物。然后，研究人员对化合物的行为进行了评估。他们的目标是稳定多肽，延长其在动物体内的寿命，同时最大限度地发挥其效力，并使氨基酸序列尽可能接近人类 GLP-1 的氨基酸序列，以避免免疫反应。2000 年和 2007 年的两篇论文详细介绍了研究成果。
研究人员锁定了一种候选药物，并将其命名为利拉鲁肽。它的皮下注射后的半衰期从1.2小时延长至13小时。
在2010年对1300名2型糖尿病患者进行的临床试验中，这种药物表现良好，不良反应大多为轻度或中度。
欧洲药品管理局于 2009 年批准利拉鲁肽用于控制 2 型糖尿病患者的血糖水平，美国FDA也于次年批准了利拉鲁肽。由此，利拉鲁肽成为首个基于 GLP-1的每日用一次药物。
成功的盛宴
越来越多的数据表明GLP-1能降低食欲和体重。
在一项研究中，非糖尿病、肥胖或超重的受试者在一年内平均减重超过 12 磅。在利拉鲁肽组中，超过三分之一的人体重至少减轻了 5%，近四分之一的人减轻了 10%以上。
利拉鲁肽能让人感觉更有饱腹感，减少饥饿感，从而主动减少进食。美国FDA和欧洲药物管理局分别于2014年和2015年为该药物开了绿灯，它是首个获批用于治疗肥胖症的GLP-1类药物。
诺和诺德公司的科学家们希望更进一步，让这种药物效果不是持续一天，而是持续一周。这就要求它必须以最佳方式粘附在白蛋白上：既要足够紧密，以便在体内持续更长时间，又要足够松散，以便有足够的量与受体结合。
化学家Jesper Lau和Thomas Kruse领导的研究小组在寻找这种疗法时，用一种能抵抗DPP-4分裂的分子取代了GLP-1中的一个氨基酸，然后系统地测试了不同的脂肪酸和化学连接物组合。
研究人员梳理了大约4000种化合物，最终找到了一种半衰期显著延长至 165 小时的化合物。这就是现在众所周知的司美格鲁肽。
司美格鲁肽于2017年获得美国FDA批准用于治疗糖尿病，并于2021年获得美国FDA批准用于治疗肥胖症。这种药物的平均减重效果几乎是利拉鲁肽的两倍：16个月减重28磅。
利拉鲁肽和司美格鲁肽为第二代强效药物开辟了新途径。礼来的替泽帕肽（tirzepatide）不仅含有GLP-1，还含有另一种名为的GIP蛋白，其促进作用甚至比司美格鲁肽更为显著。该公司还添加了胰高血糖素来进一步强化它，使用这种药物的患者平均体重减轻 20% 以上。
GLP-1对糖尿病的影响主要作用于胰腺，而它对食欲的抑制作用则作用于大脑。研究人员正在探索它在多种疾病中的应用，包括慢性肾脏疾病、脂肪肝、神经退行性疾病以及成瘾。
基于GLP-1的疗法还能保护心血管系统，今年早些时候，美国FDA批准了司美格鲁肽用于减少原有心血管疾病和体重超重者的心脏病发作和卒中。
除上述科学家外，还有许多人对GLP-1的研究做出了重要贡献。这些人包括已故的Werner Creutzfeldt（哥廷根大学）、Richard DiMarchi（时任礼来公司）、Daniel Drucker（多伦多大学）、John Eng（时任布朗克斯退伍军人事务医疗中心）、Jens Holst（哥本哈根大学）、Michael Nauck（波鸿鲁尔大学）和Nancy Thornberry（时任默克公司）。
Habener、Knudsen、Mojsov通过他们不懈的努力，改变了大量肥胖而影响健康的人们的健康状况。他们的工作发明了一系列新的药物，也为GLP-1带来了更广阔的前景。
