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揭开GK“稳糖”之谜：全新靶点，经久探索
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GK探索历程回顾
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GK“稳糖”机制阐明
葡萄糖浓度>5 mmol/L时，胰岛β细胞的GK发挥作用，启动葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS），促使β细胞胰岛素释放增加。
葡萄糖浓度>5.5 mmol/L时，肠道L细胞的GK发挥作用，启动GLP-1分泌。
葡萄糖浓度>10 mmol/L时，肝脏GK从细胞核中释放，将葡萄糖转化为糖原。
相反，葡萄糖浓度<4 mmol/L时，GK调控的β细胞胰岛素分泌仅维持在基础水平，胰岛α细胞的GK活性迅速下降，增加胰高糖素分泌，同时肝脏内肝糖原分解转化成葡萄糖增加，维持血糖在不低于3.9 mmol/L的生理范围。
图1. GK“稳糖”机制
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T2DM患者GK功能受损
图2. T2DM患者存在GK损伤
中国原创GKA脱颖而出：领先成药，独具匠心
2003年，Science发表了GKA通过激活GK治疗T2DM的探索性研究，首次确认GKA可增加GK酶活性，并指出GKA这一全新的降糖方法对于纠正受损的胰岛素分泌和过多肝糖输出都将产生积极作用[16]。近20余年，GKA研发火热进行，GK药物靶点专利申请超过100项，其中多格列艾汀首先顺利进入Ⅲ期临床、并成功上市，成为全球首个也是目前唯一一个GKA口服降糖药。
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多格列艾汀独特的酶动力学特征使其脱颖而出
图3. 多格列艾汀改善T2DM患者胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性
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全新作用机制：多格列艾汀增强GK活性，改善血糖稳态自主调节
图4. 多格列艾汀作用机制
结语
多格列艾汀研发源于60年前GK的发现，诠释了从基础到临床、从靶点到成药的经典过程。六十年探索证实，GK作为葡萄糖传感器，可感知血糖浓度变化，适时调动“肝-胰-肠”三循环作用的“开关”，在维持血糖稳态中发挥核心作用。在研发的众多GKA中，多格列艾汀凭借独特的酶动力学参数脱颖而出，呈葡萄糖浓度依赖性作用，对GK酶的激活适中，低血糖风险低。中国研究团队坚持研究型开发，在十年时间内开展了多格列艾汀从Ⅰ期、Ⅱ期到Ⅲ期多项临床研究，彰显出中国药物研发对糖尿病治疗的贡献。目前，多格列艾汀治疗T2DM的疗效与安全性已在临床试验中被广泛验证，且被多部指南及共识纳入，为糖尿病治疗提供全新选择。
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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