糖尿病角膜神经病变（DCN）和糖尿病视网膜病变（DR）都是糖尿病（DM）相关的眼部并发症。既往证据表明，DR是一种复杂的神经血管疾病，由神经血管单元（包括视网膜血管结构和神经组织）功能障碍引起。也有几项研究发现，DCN和DR往往同时发生，它们的发病途径相似，都是由慢性高血糖状态触发的。最近的一篇综述讨论了DCN的发生是否先于DR，以及DR病变分期与DCN严重程度之间的关系，请查收！![]()
糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的终身代谢性疾病。随着病程的延长，加之血糖控制不佳，糖尿病人会逐渐出现慢性并发症。其中糖尿病的大血管病变可能引发外周动脉疾病、卒中和冠状动脉疾病，甚至危及生命。尽管如此，DCN、DR和糖尿病肾病（DKD）等微血管并发症也不容忽视。在全球范围内，约有36.3%的2型糖尿病（T2DM）患者患有DR，其中三分之一危及视力，而DCN估计会影响46%~64%的糖尿病患者整体病程，并造成重大经济负担。因此，需要进行更多研究来探讨糖尿病并发症的早期筛查和预防措施。
在DCN中，高血糖可通过多种分子途径，如高级糖基化终产物、山梨糖醇和果糖、活性氧化物质以及蛋白激酶C激活的积累，来损害角膜中Aδ和C类神经纤维。DCN患者大多数在最初并没有症状，仅部分患者可能出现角膜感觉减退、畏光、眼部刺激和神经性角膜疼痛等症状，这可能是角膜感觉减退的结果。此外，DCN也可表现为角膜神经密度降低，导致角膜敏感性、感觉和营养功能受损、角膜上皮不规则和泪液分泌不良，使角膜更容易受到创伤、侵蚀和感染造成的角膜损伤，眨眼反射减弱加剧这种损伤，并使神经性角膜损伤和伤口愈合延迟，随后可能发展为角膜溃疡，甚至威胁视力的穿孔。而DR作为糖尿病的严重并发症，也是全球20~74岁成年人视力丧失的主要原因之一，主要被认为是一种微血管病。因为小血管容易受到高血糖的损害。然而，最近的研究表明DR是一种复杂的神经血管并发症，其神经元、血管细胞、神经胶质细胞和局部免疫细胞（共同形成神经血管单元）之间相互作用的破坏与微血管和神经元的结构和功能受损有关，从而导致DR的进展，其中DR的病理生理学与高血糖诱导的分子级联反应严格相关。DR 有两个主要阶段：非增殖性 DR (NPDR) 和增殖性DR(PDR)，可由临床医生通过眼底检查确定。由于慢性高血糖会损害NPDR中的视网膜微血管系统，因此会观察到糖尿病黄斑水肿导致的缺血、血管渗漏和中心视力丧失的特征。因此，NPDR阶段的特征是视网膜血管微动脉瘤、斑点出血和棉絮斑。局部血流改变和视网膜脉管系统异常，导致视网膜缺血。随着病情进展为PDR，由于新生血管形成、出血和视网膜脱离而导致视力丧失。在PDR患者中，新的脆弱血管是通过新生血管形成过程形成的，该新生血管形成是对视网膜缺氧的反应。这些血管可能出现在视神经和/或黄斑处，并且很容易破裂，可能导致玻璃体出血、纤维化，并最终导致视网膜脱离。如果没有适当的干预，大约一半的高危PDR患者将在诊断后 5 年内出现视力障碍。尽管DCN和DR影响不同的眼部结构，但最近的证据表明这两种情况之间存在复杂的关系，DCN和 DR具有相似的危险因素，例如血脂异常、HbA1c水平升高和糖尿病病程延长。那么DCN和DR究竟存在什么关系呢？研究发现，DCN中的进行性角膜神经损伤可表现为角膜功能敏感性降低和角膜神经结构异常相关。与没有DR的患者相比，DR患者的角膜敏感性显著降低。此外，具有不同视网膜病变阶段的糖尿病患者，包括单纯 DR（定义为存在微动脉瘤、点状或印迹出血，以及视网膜中的硬性或局限性软渗出物）、PDR 前期和PDR，与没有DR的患者相比，其角膜敏感性显著下降。与患有NPDR的患者相比，患有PDR或有PDR病史的眼睛表现出角膜敏感性受损的可能性增加1.79倍。研究表明，糖尿病患者在DR发病前会出现角膜神经损伤，神经病变可能先于视网膜病变，最初的糖尿病神经病变诱导的神经支配丧失导致视网膜血管损伤。原因在于DCN主要影响无血管角膜，由高血糖引起的神经功能障碍驱动，无直接血管受累。慢性高血糖会导致代谢变化，包括如上所述的AGE积累、多元醇途径通量增加、ROS产生和PKC途径激活。这些相互关联的代谢改变共同导致对三叉神经和分支的直接损伤，导致角膜神经纤维减少甚至丧失，特别是影响Aδ和C神经纤维。而受损的神经营养支持加剧了角膜神经纤维指标的减少、角膜敏感性减弱、眼睛干涩和伤口愈合延迟，随后发展为角膜溃疡、穿孔，甚至失明。众所周知，在糖尿病期间，神经元和微血管功能障碍是相互依赖的，导致神经变性和血管损伤的恶性循环，从而促进DR的发展。由于DCN与DR的微血管功能障碍具有共同的危险因素，并且角膜神经和角膜敏感性损伤先于DR发生，并随着DR的进展而恶化，因此DCN可能对DR的进展具有预测作用。角膜敏感性审美测量可以提供一种简单而有效的DR筛查方法，且多项验证研究已经证实了角膜敏感性作为DR筛查工具的有效性。将角膜敏感性评估纳入糖尿病患者的常规评估，并将其作为DR管理方案的一部分，可以加强对高危患者的识别并实现及时的干预。这种方法有助于提高糖尿病视网膜病变的早期诊断和治疗，从而保护患者的视力。DR的各种治疗干预措施，例如激光光凝、玻璃体内注射和玻璃体切除术，旨在防止视力丧失并保留视网膜功能。据报道，这些治疗对角膜神经的结构和功能也有影响。氩激光光凝术是一种将激光能量聚焦在视网膜特定区域以预防或收缩异常血管的手术。由于它可以有效降低严重视力丧失的风险，因此它是 PDR和严重NPDR患者的标准治疗。然而，氩激光光凝可能会导致与短睫状神经损伤相关的角膜感觉减退。此外，与健康受试者相比，接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗的糖尿病黄斑水肿或新生血管性年龄相关性黄斑变性患者的维数显著降低，角膜敏感性降低。玻璃体切除术是治疗 DR 的另一种有前途的干预措施，特别是在玻璃体出血、牵拉性视网膜脱离或黄斑水肿等晚期病例中。目前，很少有研究探讨PDR患者玻璃体切除术前后角膜神经的变化，有研究证明，与术前相比，孔源性视网膜脱离治疗后6个月角膜神经纤维密度（CNFD）显著减少，且术后6个月角膜敏感性较术前显著下降。总之，该综述根据现有文献阐明了DCN和DR之间的相互联系。DCN和DR都是糖尿病的常见并发症，并且具有相似的发病途径。IVCM和角膜感觉测试是评估DCN的快速和非侵入性工具，可全面评估角膜神经的结构和功能。然而，DCN和DR之间的互连性远未得到充分理解。DCN通常在DR发作之前发生，其严重程度往往随着DR的进展而增加。角膜敏感性探伤测定法是监测 DR进展的有效工具。目前，几乎没有证据表明治疗DR可以显著影响DCN的管理。然而，临床医生在治疗DR时应监测对角膜神经的潜在不利影响。综上所述，现有研究结果强调，眼科医生应仔细监测DR病例，并将角膜神经病变的管理纳入他们的治疗方案。
参考文献：1.Wang X, et al. Biomaterials. 2025 Feb;313:122804.
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