CDS 前沿预告丨张春虹教授:深入机理,剖析SoliD研究中FRC在餐后血糖控制中的显著优势

学术   2024-10-30 17:43   北京  

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编者按

我国糖尿病管理现状不容乐观,大多数患者伴有餐后高血糖[1]。有效控制餐后血糖(PPG),不仅可以改善整体血糖的控制水平,而且能减少大血管和微血管并发症的风险,有利于改善糖尿病预后。本期《国际糖尿病》特邀西安交通大学第二附属医院张春虹教授接受采访,从我国糖尿病患者独特的患病特征出发,探讨餐后高血糖控制的优化策略和创新方案。

张春虹教授


血糖波动如海浪,大浪滔天时极具破坏力,在甘精胰岛素长效控制空腹血糖平稳的基础上,利司那肽则可有效降低三餐后血糖的剧烈波动,甘精利司珠联璧合,为全天血糖管理提供了理想方案。

当T2DM遇上碳水大国

餐后血糖亟需关注




根据最新国内外指南中呈现的糖尿病地图,我国成人糖尿病患病率约为11.9%[2],而且发病日趋年轻化,给政府、社会及家庭都带来了沉重的经济负担。张春虹教授介绍,目前我国糖尿病患者主要有以下几个不容忽视的特征:


起病阶段极具隐匿性,在常规的体检中,如果仅检测空腹血糖(FPG),可能会遗漏许多关键性的诊断指标。

我国T2DM患者的病理特征独特,研究显示,中国新诊T2DM患者β细胞的基础分泌及早相分泌明显受损,导致除空腹血糖升高以外,餐后血糖(PPG)升高明显[3]

我国人群饮食习惯以精制米面为主,研究显示,高升糖指数的碳水化合物引起PPG升高幅度较大[4]

由于血糖波动性较大导致的并发症发生率高,人体血糖水平犹如大海,FPG是海平面,PPG是海浪波峰,血糖波动就是海浪大小。若PPG长期过高导致的血糖波动过大,将会对多个器官功能造成严重危害。

此外,胃排空加速也是我国患者的显著特征,胃排空速度加快,餐后血糖升高幅度显著增加。研究显示,与西方人群相比,中国T2DM患者的胃排空更快,这在超重/肥胖人群中尤为明显[5-6];而且无论血糖控制状况如何,T2DM患者的胃排空速度均有一定增加[7]

GLP-1 RA增添降糖活力

利司那肽独领风骚




随着新型降糖药物胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)的问世,给降糖治疗增添了极大的活力。GLP-1RA属于肠促胰素类药物,(1)通过激活GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌;(2)同时可作用于胃肠道延缓胃排空,延缓小肠对葡萄糖的吸收;(3)另外还可抑制中枢神经系统的摄食中枢,有利于控制食欲[8]


在目前常见的GLP-1RA中,利司那肽是一种独特的存在,其在控制PPG方面表现十分突出。


这主要基于Exendin-4的药物结构,使其起效时间较快,同时在Exendin-4的基础上去掉第38位的脯氨酸,在第39位的丝氨酸连接6个赖氨酸,修饰后的结构提高了药物对抗DPP-4降解的能力,使其半衰期可延长[8]


利司那肽一天一次给药即可维持全天餐后疗效。其原因之一在于利司那肽与GLP-1受体的亲和力是生理GLP-1的4倍,是利拉鲁肽的12.5倍,且与受体的解离速度较慢,与受体的高亲和力和慢解离延长了药理效应的时间[8-9]。另一个重要的原因是利司那肽可有效延缓胃排空。胃排空是影响PPG控制的重要因素,延缓胃排空与PPG降低幅度呈正相关[7,10]

2022年Diabetologia发表的一项针对人体研究中不同GLP-1RA对胃排空的影响分析显示,利司那肽对T2DM患者胃排空的延缓作用强,对胃排空的影响为:+++(与基线/安慰剂相比,胃排空延迟>50%)[11]。另有研究显示,与利拉鲁肽相比,利司那肽的延缓胃排空的作用更强、持续时间更长[12-13]

不同于其他GLP-1RA抑制胃排空存在快速耐受,利司那肽血浆半衰期短以及与GLP-1受体亲和力高的特点,使两次药物注射期间的血浆中GLP-1浓度低,避免了快速耐药反应,保证持续的延缓胃排空效应,使其降低PPG的作用得到巩固[8,12]正如张春虹教授所言:“山不就人人就山,针对餐时胰岛素分泌不足,利司那肽可以将餐后吸收的高峰往后延,显著延长胃排空的时间,增加饱腹感。”


此外,与其他GLP-1RA相比,利司那肽引发的消化道不良反应也较为轻微[14-15]。自GLP-1RA问世以来,尽管其疗效较好,但不少患者会在使用初期出现一些消化道不良反应,如恶心、呕吐、食欲减退、胃部饱胀感以及腹泻和便秘等。这些不良反应常导致患者难以耐受并长期使用这类药物。张春虹教授介绍,“在临床实践中也发现,利司那肽在消化道方面的副作用明显较轻,因此具有良好的耐受性,显著提升了患者的用药依从性。”


有效解决中国T2DM患者需求

甘精利司更上一层楼




胰岛素和GLP-1RA是美国糖尿病协会(ADA)和中华医学会糖尿病学分会(CDS)推荐的两类非常有效的降糖药物。因此,由基础胰岛素与GLP-1RA组合而成的FRC备受临床医生和患者的高度关注。基础胰岛素是补充外源性胰岛素的优选,主要用于控制FPG,甘精胰岛素是其中的经典药物,已在中国上市20年,具有广泛的临床应用经验。GLP-1RA的主要作用是刺激内源性胰岛素分泌,控制PPG的异常波动。张春虹教授表示,“里应外合,将这两种在各自领域具有显著效果的药物以合理的配比组合,势必会为全天血糖的控制带来更好的契机。”


在今年ADA和EASD年会上相继公布数据的SoliD磐石研究展示了以甘精胰岛素利司那肽复方制剂(简称甘精利司)为代表的FRC在中国口服降糖药(OADs)控制不佳T2DM患者中相较德谷门冬双胰岛素注射液(简称德谷门冬)的疗效和安全性。


疗效方面,甘精利司较德谷门冬可使糖化血红蛋白(HbA1c)进一步显著降低。两者在FPG降幅方面相似,但尤为值得一提的是,甘精利司在PPG控制方面显著更优。SoliD研究显示,甘精利司组较德谷门冬组平均三餐后血糖进一步下降25%(图1、图2)[16]。张春虹教授强调,“这正是在基础胰岛素上加入GLP-1RA,特别是利司那肽的作用,其可以显著降低PPG,减少血糖波动,实现全天平稳控糖。这对于饮食习惯以碳水化合物为主,胃排空速率更快的中国人群而言,具有重要意义。”甘精利司可有效进一步解决中国OADs控制不佳T2DM患者在FPG需求之外的PPG控制需求。


图1. 甘精利司与德谷门冬平均PPG降幅比较


图2. 甘精利司与德谷门冬全天PPG降幅比较


安全性方面,甘精利司组ADA1级、2级和3级低血糖事件率低于德谷门冬组,两组均无ADA 3级低血糖事件发生。此外,研究还观察到,甘精利司治疗相较德谷门冬在体重方面的获益,也就是GLP-1RA的加入很好地减少了胰岛素治疗带来的体重增加风险[17]


探索不止,更多精彩尽在CDS年会




继SoliD研究主要结果在今年的国际舞台ADA与EASD相继发表,证实甘精利司相较德谷门冬在OADs控制不佳患者中的显著优势后,在即将召开的CDS年会(11月13-16日)上,针对该研究的亚组分析、事后分析结果也即将重磅揭晓。(1)其中亚组分析根据患者基线不同空腹C肽水平,评估了甘精利司与德谷门冬的疗效和安全性;(2)事后分析则探讨了两种药物在改善衍生目标范围内时间(dTIR)上的疗效对比情况。相信,随着更多循证证据的发表,将会进一步推动甘精利司这类创新药物在临床实践中的应用与发展,敬请期待!





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参考文献:(上下滑动查看更多)

[1]母义明,纪立农,杨文英等.中国2型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识[J].中国糖尿病杂志,2016,24(5):385-392.

[2]中华医学会糖尿病学分会,国家基层糖尿病防治管理办公室.国家基层糖尿病防治管理指南(2022)[J].中华内科杂志, 2022, 61(7):32.DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20220120-000063.

[3]张俊清, 等. 不同糖耐量人群胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减退的差异. 中国糖尿病杂志 2008,16(2):68-71

[4]Peng W, et al. Lancet Reg Health West Pac. 2024, 43:100809

[5]Wang X, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2020 Jan;159:107951.

[6]Lu CX, et al. Clin Ther. 2021 Oct;43(10):1768-1788

[7]Xie C, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2021 Jan;171:108610

[8]母义明.利司那肽:一种独特的短效胰高糖素样肽-1受体激动剂[J].药品评价, 2017, 14(15):6.DOI:10.3969/j.issn.1672-2809.2017.15.002.

[9]Werner U. Effects of the GLP-1 receptor agonist lixisenatide on postprandial glucose and gastric emptying--preclinical evidence. J Diabetes Complications. 2014 Jan-Feb;28(1):110-4. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2013.06.003. Epub 2013 Aug 28. PMID: 23992745.

[10]De Fano M, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2023 Sep;203:110828.

[11]Jalleh RJ. Diabetologia. 2022 Dec;65(12):1981-1993.

[12]王徐溢, 吴同智, 孙子林. 从胃排空调节及其影响药物谈2型糖尿病餐后血糖管理策略 [J] . 中华糖尿病杂志, 2017, 09(5) : 334-336. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2017.05.014.

[13]Meier JJ, et al. Diabetes Care. 2015 Jul;38(7):1263-73

[14]Kapitza C, Forst T, Coester HV, et al. Pharmacodynamic characteristics of lixisenatide once daily versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on metformin[J]. Diabetes Obes Metab. 2013 Jul;15(7):642-9.5.

[15]Rosenstock J, Raccah D, Korányi L,et al. Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus exenatide twice daily in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 24-week, randomized, open-label, active-controlled study (GetGoal-X)[J].Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2945-51.

[16]https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/dom.15857

[17]Liu M, Gu W, Chen L, et al. The efficacy and safety of iGlarLixi versus IDegAsp in Chinese people with type 2 diabetes suboptimally controlled with oral antidiabetic drugs: The Soli-D randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2024 Sep;26(9):3791-3800. doi: 10.1111/dom.15724. Epub 2024 Jun 22. PMID: 38922731.

张春虹 教授

西安交通大学第二附属医院




硕士研究生导师

澳大利亚昆士兰大学访问学者

西安医学会医疗技术鉴定专家。教育部学位中心论文评审专家

中国医师协会整合内分泌糖尿病学专业委员会 委员

中国医疗保健国际交流促进会糖尿病足分会 委员

中国康复医学会器官移植康复专委会  委员

中国营养学会肥胖防控分会 委员

中国营养保健食品协会体重管理专业委员会 委员

中国初级卫生保健基金会内分泌专业委员会 委员

陕西省医学会糖尿病学会 副主任委员

陕西省性学会内分泌专业委员会 副主任委员

陕西省医学会内分泌学会 委员

陕西省医师协会内分泌代谢科医师分会 委员

西安市医学会内分泌糖尿病学分会 常务委员

国际血管联盟中国分会糖尿病足学术委员会 委员

陕西省健促会糖尿病足病分会 副主任委员

陕西省保健学会肥胖专业委员会 副主任委员

西安市中西医结合学会糖尿病专业委员会 副主任委员

陕西省中西医结合学会内分泌专业委员会 副主任委员

陕西省健促会妊娠内分泌代谢病学分会 副主任委员

陕西省健促会中西医结合内分泌代谢疾病分会 副主任委员

陕西省研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会 委员

主持并参与国家级、省部级科研项目多项。获教育部科技成果陕西省高等学校科技进步奖一等奖一项。发表SCI、MEDLINE、国家核心期刊文章30余篇。参编著作5部。



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(来源:《国际糖尿病》编辑部)




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