编者按：胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为近年来备受瞩目的“明星”药物，不仅在高效降糖方面表现出色，还兼具减重、降压、调脂等多重代谢改善，并被证实具有明确的心血管肾脏获益。尽管如此，在临床实践中，关于GLP-1RA的心血管获益仍存在一些异议。为了深入探讨这一话题，我们特别邀请了南方医科大学珠江医院的孙嘉教授，她将围绕GLP-1RA在2型糖尿病患者中的临床应用及其心血管获益等相关问题进行分享。
误区一：GLP-1RA的心血管获益主要来源于减重作用
许多研究已经证实，减重对2型糖尿病患者的心血管获益不可否认。但GLP-1RA研发初衷并非以减重为主要目标，GLP-1RA在临床应用中也展现出了多重优势，如直接作用于血管内皮、调控NO系统、降低炎症的产生等对动脉粥样硬化的进展有直接作用的过程，而动脉粥样硬化作为冠心病的核心病因，进一步证实了GLP-1RA本身对斑块的形成有直接作用而非间接作用。此外，研究也发现对于体重指数（BMI）正常、没有合并肥胖的T2DM患者，也能从GLP-1RA治疗中获得明确的心血管获益，也证实了其心血管保护是独立于减重作用的。2023年《胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的中国专家共识》也指出，GLP-1RA对心血管的保护作用可能是通过多种路径实现的，包括降糖、降压、降脂、减重、抗血小板、抑制炎症反应、改善内皮功能、抗动脉硬化等（图1）[1]。![]()
图1. GLP-1RA治疗2型糖尿病合并ASCVD的药理作用
ASCVD的主要风险因素有哪些？GLP-1RA改善风险因素最终能够获得怎样的获益？
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）作为当前的热点话题，是医疗界和公众普遍关注的终点。无论是血糖控制还是体重管理，其核心目的还是改善ASCVD结局。ASCVD可能会致残、致死，缩短患者的预期寿命。众所周知，ASCVD的发展是个漫长的周期，评估可长达10年。在此期间，多种危险因素相互作用和累积，导致最终的ASCVD结局。ASCVD的风险因素广泛，主要包括高血糖、高血脂、高血压、体重和吸烟等，当患者同时合并以上危险因素时，发生“ASCVD”可能在劫难逃。但如果去除1-2个风险因素，ASCVD风险也将随之降低。临床发现，仅患有糖尿病但其他方面（体重、血脂、血压等）都很好的患者，出现ASCVD并发症的时间会明显推迟。面对同时存在高血糖、高血脂和高血压的患者，即所谓的“3b”研究对象，中国大约有72%的人群存在血糖、血压、血脂的合并问题，这部分人群的ASCVD风险显著增加。因此，我们可以考虑“反其道而行之”，通过尽早干预这些风险因素来降低ASCVD的最终风险。首先，血糖控制是基础，因为如果血糖控制不力，即使血脂和血压得到了控制，并发症的发展仍然难以避免。因此，我们不仅要控制血糖，还要尽可能同时管理血脂、血压和体重，通过这种综合管理来推迟2型糖尿病患者ASCVD的发生。这也是我们为什么关注多种高危因素并采取多环节干预的原因。心血管获益是很大的概念，预防ASCVD的发生是长期的，例如应用GLP-1RA治疗5年，患者仍未出现冠心病等心血管疾病，就是非常好的结果。但于患者角度而言，可能需要更明确的指标来评估，如血糖指标的下降、体重的下降等，也需要看到一些“立竿见影”的指标，如风险因素的改变。从心血管结局研究（CVOT）来看，GLP-1RA对于心血管方面的获益往往需要5年，甚至更长时间才可以观察到。临床实践中，建议可用另一种策略来关注心血管获益，例如以下几种“替代指标”：颈动脉斑块：糖尿病血管病变是一种泛血管病变，以冠心病最为严重，因而最容易受到重视，但这只是“冰山一角”，患者通常还存在其他血管的病变，例如颈动脉。通过颈动脉B超可以评估颈动脉斑块的变化情况，简单、易行且价廉，可直观显示斑块改善情况，增强患者用药信心。
腰围：对于中心性肥胖患者，腰围是ASCVD的独立危险因素，也是很容易观察到的指标。
尿蛋白：糖尿病、ASCVD、慢性肾脏病通常合并存在，且相互恶化，尿蛋白水平与心肾结局密切相关，是临床常用的评估指标。
GLP-1RA不仅在降糖和减重方面表现出色，还显示出了明确的心血管保护作用，如推迟ASCVD的发生。2023年《胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的中国专家共识》指出，GLP-1RA有助于综合管理血糖、血脂、血压和体重等多种风险因素来实现心血管的保护。为了更直观地展示GLP-1RA的心血管获益，临床上可以选择一些易于观察和测量的指标（如颈动脉斑块变化、腰围以及尿蛋白水平等）作为评估“替代指标”，以便更快速地观察到GLP-1RA心血管获益疗效，为患者提供更个性化的治疗计划和健康管理建议。
参考文献：1.中国心血管代谢联盟. 胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的中国专家共识. 临床心血管病杂志. 2023; 39(9): 651-660.
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