病例分享 | 男子糖尿病十余年,出现少见的胰岛素过敏,究竟是怎么一回事?这样处理不盲目!

学术   2024-10-28 17:35   北京  

点击“蓝字”关注我们


编者按

近年来全球糖尿病患病率持续上升,我国成人糖尿病患病率也逐年上升。胰岛素是糖尿病患者控制血糖的重要治疗药物,已成为1型、2型糖尿病以及特殊类型糖尿病患者的优选用药选择。随着医药行业的不断发展,胰岛素过敏发生率虽有所降低,但一旦患者出现过敏反应,其治疗措施依然较为棘手。本文中,广东医科大学附属医院内分泌代谢科骆梓恒医生分享了一例胰岛素脱敏治疗的病例,并进行综合分析,以期为临床胰岛素脱敏治疗提供重要参考。


患者基本信息


患者男性,56岁,于2022年11月27日入院。主诉:发现血糖升高12年,胰岛素注射部位皮疹。


现病史



患者2010年被诊断为“糖尿病”,给予口服降糖药物联合胰岛素(种类、剂量不详)治疗,3年后因胰岛素注射部位出现皮疹而停药,继续口服降糖药物。2013~2020年,患者口服二甲双胍0.5g每日3次、格列美脲4.0mg每日1次、西格列汀100mg每日1次,血糖控制在13.0~30.0mmol/L。2020年,患者曾就诊于我院内分泌科,住院期间曾给予多种胰岛素皮下注射治疗,均出现过敏反应,查胰岛素抗体阳性,给予胰岛素泵脱敏治疗,同时口服糖皮质激素,脱敏治疗后患者皮疹明显改善。患者出院后继续速效胰岛素R+德谷胰岛素+二甲双胍+达格列净联合治疗,1个月后因速效胰岛素再次出现皮疹而停药,继续注射德谷胰岛素联合口服降糖药物,注射部位偶有皮疹,次日消失。

2022年,给予患者德谷胰岛素20U每日1次睡前注射+二甲双胍0.5g每日3次口服+达格列净10mg每日1次口服,血糖波动于8.0~30.0mmol/L。


体格检查



体温36.1℃,脉搏94次/分,呼吸18次/分,血压135/84mmHg,身高172cm,体重55kg,BMI 18.59kg/m2;神清语利,查体合作,全身无皮疹及色素沉着,心肺腹查体无显著征象。


辅助检查结果



(1)空腹血糖12.89mmol/L,随机血糖27.0mmol/L,血糖监测12.0~30.0mmol/L。

(2)肝肾功能、血脂及血常规正常。

(3)尿液全项分析:比重1.041,葡萄糖(++++),酮体(++)。

(4)血清C肽:0.80ng/ml。

(5)血管超声:双侧颈动脉内膜增厚并有斑块,下肢动脉有小斑块。

(6)肌电图:神经传导速度减慢。

(7)甲状腺超声:甲状腺右侧叶囊实性结节。

(8)肺CT:前纵隔小结节。




治疗方案


确诊胰岛素过敏后,如患者状况允许,首选使用口服降糖药治疗,如不能避免使用胰岛素,可采用以下几种处理方案。①一线治疗:一般采用脱敏治疗。传统脱敏治疗一般采用稀释胰岛素原液,逐级增加注射浓度进行皮下注射。多种胰岛素类似物的问世,为胰岛素脱敏治疗提供了更多选择。例如,人胰岛素的免疫原性可能与高度浓缩制剂中形成六聚体相关,超短效胰岛素类似物构象的改变可能增加了脱敏治疗的成功性。超长效胰岛素类似物制剂也可改变胰岛素三级结构,因此免疫原性很可能发生了改变,可用于胰岛素脱敏治疗。胰岛素脱敏治疗的原则是,在多种胰岛素及胰岛素类似物制剂进行皮肤试验的基础上,选取局部反应最轻的一种胰岛素进行脱敏治疗。脱敏治疗的另一进展是持续皮下胰岛素输注,胰岛素泵以调整泵速的形式达到准确微量释放胰岛素的效果,因此逐渐增加泵速即相当于逐步增加注射胰岛素的剂量,达到与传统的多次皮下注射脱敏同样的效果,并且更为精确。②二线治疗:包括艾塞那肽或利拉鲁肽联合口服降糖药治疗及抗IgE抗体治疗,抗IgE抗体治疗最初不是为胰岛素过敏设计的,对所有的Ⅰ型超敏反应都有用,对胰岛素过敏的治疗已经有成功病例报道,但因治疗费用昂贵,难以广泛使用。③三线治疗:胰岛细胞移植或胰腺移植(1型糖尿病合并胰岛素过敏的患者,并且仅在胰岛素脱敏治疗完全无效,而酮症酸中毒又反复发生的情况下采用)。本例患者血糖控制不佳,胰岛功能差,处于持续的高血糖状态,机体的消瘦比较明显,已出现多种糖尿病慢性并发症,首选胰岛素脱敏治疗[1,2]


具体胰岛素脱敏治疗



(1)皮下注射脱敏液配制:脱敏治疗的药液浓度由低到高分为4组,分别如下。①试剂1,抽取4U胰岛素(400U/10ml)规格胰岛素(即0.1ml胰岛素原液)并加入400ml生理盐水中,配制后制剂胰岛素含量为0.001U/0.1ml;②试剂2:抽取4U胰岛素并加入40ml生理盐水中,配制后制剂胰岛素浓度0.01U/0.1ml;③试剂3:抽取4U胰岛素并加入3.9ml生理盐水中,配制后制剂胰岛素含量为0.1U/0.1ml;④试剂4:胰岛素原液。

(2)脱敏注射剂量与时间:先皮下注射试剂1,每隔30分钟注射0.1ml、0.2ml、0.4ml、0.8ml,然后分别注射试剂2及试剂3,剂量为0.1ml、0.2ml、0.4ml、0.8ml,最后注射试剂4,剂量分别为2U、4U、6U等,直至注射到治疗剂量。


治疗效果



患者胰岛素脱敏治疗过程中,徳谷胰岛素20U每日1次睡前注射,氯雷他定10mg每日1次口服+碳酸钙600mg每日1次口服+骨化三醇0.25μg每日2次口服+枸橼酸钾颗粒1袋每日1次口服。患者出院后泼尼松10mg每日3次口服,服用2周后自行停药,速效胰岛素R早8U晚8U每日两次早晚餐前注射(患者因工作不便,自行停用午餐前胰岛素),德谷胰岛素20U每日1次睡前注射,二甲双胍500mg每日3次口服。胰岛素注射部位偶有红肿,次日可消失,无明显皮疹。血糖控制在4.0~10.0mmol/L。6个月后患者体重较入院前增长15kg。

患者最终诊断为:2型糖尿病;糖尿病酮症;糖尿病周围神经病变;双下肢动脉硬化症;颈动脉硬化症;甲状腺结节;胰岛素过敏。



病例诊疗思考与总结


德谷胰岛素在含有苯酚和锌离子的制剂中以可溶、稳定的双六聚体形式存在,为透明、澄清液体。当德谷胰岛素注射到皮下后,苯酚快速弥散,德谷胰岛素构象改变,双六聚体末端开放,结合另外一个双六聚体,形成可溶、稳定的多六聚体长链。随着时间延长,锌离子缓慢弥散,长链末端解离出德谷胰岛素单体,单体吸收入血后发挥平稳的降糖作用。在血液循环中德谷胰岛素与白蛋白可逆性结合,可起到缓冲作用,进一步延缓德谷胰岛素到达靶组织的时间。甘精胰岛素对人胰岛素结构进行了调整,在胰岛素B链第30位的苏氨酸后面加了两个精氨酸,并用甘氨酸取代A链上第21位的门冬酰胺,这些修饰使得甘精胰岛素的等电点向碱性偏移,生理pH水平下的甘精胰岛素溶解度明显低于人胰岛素。注射甘精胰岛素后,其在酸性环境下被中和形成在皮下组织的微沉淀,从而延缓吸收并且延长了作用时间。甘精胰岛素主要常见的副作用是低血糖反应,此外,甘精胰岛素在应用过程中还会引起过敏,轻者引起注射部位皮肤过敏,重者全身皮肤过敏,注射部位可发生脂肪营养不良,从而导致注射部位脂肪萎缩或者等。中效和长效胰岛素含有不同比例的鱼精蛋白、短效胰岛素和锌离子。鱼精蛋白是一种富含精氨酸(约67%)的多阳离子、强碱性多肽,能延缓皮下注射胰岛素的吸收,鱼精蛋白也是引起胰岛素过敏反应的主要因素[3-5]

胰岛素过敏的患者的诊疗顺序:①查人胰岛素特异致敏IgE及HLA-DR4;②使用多种胰岛素及胰岛素类似物行皮肤试验;③参考其结果而选择一种胰岛素以小剂量试用,如无不良反应可逐渐增加至治疗剂量;④如疗效不佳,可行经典脱敏治疗;⑤如疗效仍不佳,可选择另外一种皮肤试验反应较轻的胰岛素或类似物重复步骤3和步骤4;⑥如疗效仍不佳,可用皮下胰岛素泵治疗;⑦如疗效仍不佳,加用抗组胺药;⑧如疗效仍不佳,可用皮质类固醇激素与胰岛素联合治疗,但要注意逐渐减量;⑨如疗效佳,进行糖尿病正规治疗(包括降压、调脂治疗等)后复查人胰岛素特异致敏IgE,明确在无其他因素(如脂代谢紊乱)时其是否为阳性。

胰岛素脱敏治疗原理:脱敏是改变机体对药物的免疫反应并诱导暂时的耐受,允许对某药过敏的患者获得连续的药物使用安全。一旦停药,则可能会导致过敏复发。大多数患者可以成功脱敏,原理尚不清楚,体外实验证明,在致敏剂量前,先给予阈下剂量的抗原,可使肥大细胞和嗜碱性细胞对这种特异性抗原保持不反应状态;阈下剂量的抗原可与IgE受体单体相结合,导致抗原受体复合物的内化,但不会产生交联,因而不会被激活。

胰岛素脱敏治疗的具体方法如下[6,7]

(1)皮下注射脱敏法:一般用稀释至胰岛素原液的10-6~10-4作为起始剂量,然后以每15~30分钟逐渐增加浓度的方式进行皮下注射。一般采用2倍、5倍、10倍依次递增的方式进行,每一数量级试验3个浓度。如果患者出现反应,则退回至上一级或二级的剂量,并增加注射间隔时间,然后再将剂量增加的幅度减小以利于成功脱敏。

(2)胰岛素泵脱敏法:①第1天,以0.01U/h胰岛素(用生理盐水将胰岛素稀释为原液的1%)作为起始基础率泵入,每隔1小时将泵增加0.01U。即第1天将泵速自0.01U/h增加至0.24U/h。②第2天,用稀释10倍的胰岛素溶液,泵入胰岛素速率由0.25U/h增至1U/h甚至以上。③第3天,泵入胰岛素制剂原液,基础率可设定为白天1U/h,夜间0.5U/h;在密切观察的情况下用胰岛素泵的临时基础率功能(即预先设定在某段时间内以一固定泵速泵入胰岛素的功能)继续逐渐增加剂量,观察患者反应。④第4天及之后启用胰岛素泵的餐前大剂量泵入功能,观察患者反应。在患者病情稳定情况下,可考虑尝试改为胰岛素皮下注射模式。胰岛素泵脱敏疗法的优点是持续,量精准,浓度低,渐进式给药;缺点是胰岛素泵用的是短效胰岛素脱敏,不适用于中长效胰岛素;价格较贵,如果换为皮下注射胰岛素仍可能过敏。



参考文献

(上下滑动可查看)

[1] Karimzadeh S, Andrade Lopes S, Allali D, et al.. Allergie à l’insuline?: comment faire?? [Insulin allergy: how to manage it?]. Rev Med Suisse. 2022;18(784):1100-1105.

[2] Sola-Gazagnes A, Pecquet C, Berré S, et al. Insulin allergy: a diagnostic and therapeutic strategy based on a retrospective cohort and a case-control study. Diabetologia. 2022;65(8):1278-1290.

[3] Ludvigsson J. Insulin Adverse Events. Pediatr Endocrinol Rev. 2020;17(Suppl 1):183-190.

[4] Newman AC, Nasser S, Dinneen SF. Insulin allergy with 'light-up' reaction. Diabet Med. 2019;36(12):1709-1710.

[5] Hasani-Ranjbar S, Fazlollahi MR, Mehri A, Larijani B. Allergy to human insulin and specific immunotherapy with glargine; case report with review of literature.Acta Diabetol. 2012;49(1):69-73.

[6] Heinzerling L, Raile K, Rochlitz H, et al.. Insulin allergy: clinical manifestations and management strategies. Allergy. 2008;63(2):148-155.

[7] Wonders J, Eekhoff EM, Heine R, et al.. Insulineallergie; achtergrond, diagnostiek en behandeling [Insulin allergy: background, diagnosis and treatment].Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149(50):2783-2788.


声明:本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用,不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导,也不应被视为诊疗建议,如果该信息被用于资讯以外的目的,本站及作者不承担相关责任。




最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了,快快加入吧!扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码(微信号:guojitnb),回复“国际糖尿病读者”,ta会尽快拉您入群滴!


(来源:《国际糖尿病》编辑部)




版权声明


版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权,禁止转载。


国际糖尿病idiabetes
《国际糖尿病》International diabetes-同步传真国际糖尿病最新学术进展,为糖尿病临床、教研人员搭建一座与国际接轨的桥梁。
 最新文章