近日，解放军总医院第一医学中心麻醉科傅强教授课题组在国际神经科学领域著名期刊Journal of Neuroinflammation（中科院一区，IF：9.3）上发表了题为“Tryptophan-rich diet and its effects on Htr7+Tregs in alleviating neuroinflammation and cognitive impairment induced by lipopolysaccharide”的研究性论文。
本研究证明了Htr7+Treg细胞在脂多糖（LPS）诱导的认知功能障碍中的关键作用，表明Htr7+Treg细胞可能对缓解中枢炎症介导的认知障碍至关重要。Htr7+Treg细胞通过抑制CD8+T胞向脑内海马区的浸润和小胶质细胞的过度激活来减轻中枢炎症反应并防止神经元损伤，从而改善LPS诱导的认知功能障碍。
研
究
背
景
神经炎症是神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症、围术期神经认知障碍和年龄相关认知衰退的重要致病机制。调节性T细胞(Treg细胞)表现出有效的抗炎特性，并且可以调节由中枢神经系统炎症反应引起的神经退行性疾病。既往的研究发现Treg细胞的特定亚型可表达5-羟色胺（5-HT）的受体5-HT7。5-HT与5-HT7受体结合刺激Htr7+Treg细胞的增殖并增强其免疫活性。然而，Treg细胞在神经炎症相关认知功能障碍中的作用仍不清楚，其中表达与神经系统相关的独特基因（编码5-HT受体5-HT7的Htr7基因）的Htr7+Treg细胞很可能起关键作用。
主
要
结
果
1、研究者给8周龄的C57BL/6J小鼠提供富含色氨酸的饮食（色氨酸含量为0.6%）或正常饮食（色氨酸含量为0.16%）。通过向小鼠脑室内注射LPS建立神经炎症介导的认知功能障碍模型。Morris水迷宫实验的结果表明侧脑室内注射LPS破坏了小鼠对最短路径和平台位置的记忆，而给予小鼠富含色氨酸饮食可以缓解LPS诱导的小鼠认知功能障碍。
图1 富含色氨酸饮食逆转LPS诱导的
认知障碍并降低外周血5-HT
2、考虑到LPS诱导的神经炎症对肠-脑轴复杂机制的深远影响，研究者评估了侧脑室注射LPS后小鼠外周血、海马和结肠组织中5-HT的含量。结果提示侧脑室注射LPS可能影响小肠5-HT的合成，从而导致外周血5-HT水平下降，而补充色氨酸可以提升小鼠结肠和外周血中5-HT的水平。这些发现表明，LPS可能通过影响肠道内5-HT的生物合成导致外周血5-HT水平降低而潜在地影响认知功能。随后研究者检测了小鼠颈部淋巴结和大脑中Treg细胞的百分比。结果表明，侧脑室注射LPS引起中枢炎症反应和5-HT合成受阻，从而抑制外周Htr7+Treg的增殖和活化，并抑制其向脑内浸润，而给予小鼠富含色氨酸饮食增加外周血5-HT水平可促进外周Htr7+Treg细胞的增殖及其向中枢神经系统的浸润，增强了它们的免疫抑制活性。值得注意的是，为侧脑室注射人工脑脊液的小鼠提供富含色氨酸的饮食可促进其颈部淋巴结中Htr7+Treg的增殖，而不影响其大脑中此类细胞。
图2 富含色氨酸饮食通过
提升外周血5-HT水平
促进Htr7+Treg细胞的增殖和激活
图3 富含色氨酸饮食通过
激活Htr7+Treg细胞
减轻LPS介导的神经炎症
3、接下来的是问题是Htr7+Treg细胞在LPS介导的中枢炎症中发挥了什么作用？研究者通过分析海马区炎症细胞浸润、神经脱髓鞘改变与炎症细胞因子水平发现富含色氨酸饮食可以通过激活Htr7+Treg细胞抑制炎症细胞向海马区浸润，减轻神经脱髓鞘损伤，海马区促炎细胞因子TNF-α和IL-1β水平下降，炎症抑制因子IL-10和TGF-β水平上升。为了明确5-HT激活Treg细胞免疫抑制作用的机制，研究者进行了一系列细胞实验。结果表明5-HT和5-HT7受体增强了原代Treg细胞对原代CD 8+T细胞和原代小胶质细胞的免疫抑制作用。这与小鼠体内实验相互印证。
图4 5-HT和5-HT7受体增强了
Treg细胞对CD8+T细胞
和小胶质细胞的免疫抑制作用
4、接下来研究者通过调控Treg细胞表面的Htr7基因进一步验证了激活Htr7+Treg细胞减轻神经炎症诱导的认知功能障碍。研究者分离健康小鼠颈部淋巴结中Treg细胞后通过转染慢病毒以下调Treg细胞表面的Htr7基因的表达，随后将转染的Treg细胞和CD4+CD25-T细胞通过尾静脉回输到T、B淋巴细胞缺陷的Rag1-/-小鼠体内重建免疫系统。Morris水迷宫实验结果表明Htr7+Treg细胞减轻了LPS诱导的Rag1-/-小鼠认知功能障碍。免疫相关实验结果显示Htr7+Treg细胞明显抑制了Rag1-/-小鼠侧脑室注射LPS后海马区炎症细胞的浸润和增殖以及炎症水平。
图5 Htr7+Treg细胞减轻
LPS诱导的Rag1-/-小鼠认知功能障碍
图6 Htr7+Treg细胞改善
LPS诱导的Rag1-/-小鼠神经炎症
研
究
结
论
该研究揭示了Htr7+Treg细胞通过抑制CD8+T细胞浸润到大脑和过度激活小胶质细胞来减轻神经炎症和防止神经元损伤的能力，从而改善LPS诱导的认知功能障碍。这些发现可能为Treg细胞治疗神经炎症和认知功能障碍提供新的治疗靶点。
图7 研究机制图
作者简介
第一作者简介
解放军医学院麻醉学已毕业专业型硕士，首都医科大学附属北京同仁医院麻醉学在读博士研究生。主要研究方向为围术期神经认知障碍、心脏大血管手术后急性肾损伤。
通讯作者简介
解放军总医院第一医学中心麻醉科副主任，主任医师，教授，博士生导师。
担任中国医师协会麻醉医师分会常委，北京医师协会麻醉专科医师分会副会长，中华医学会麻醉学分会超声学组副组长。多年从事临床麻醉学与疼痛学的临床和基础研究工作，包括老年及危重患者的麻醉管理、动态性血流动力学监测、经食道超声监测、麻醉药理学、围术期神经认知障碍。主持在研国家自然科学基金面上项目、国家重点研发项目子课题、军队装发课题、海南省卫生科技项目等国家、军队及省部级课题多项。获军队科技进步二等奖两项、上海市科技进步奖、解放军总医院医疗成果奖各一项。
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