PART 01
背景
丙泊酚是一种常见的静脉麻醉剂或镇静剂，因其起效快、半衰期短、清除率高、靶控输注便捷等优点广泛用于临床。然而，由于水包油的乳液形式，丙泊酚会引起相关不良反应，如注射部位疼痛、血栓性静脉炎、脂质代谢紊乱、细菌感染和过敏风险。
注射用磷丙泊酚二钠是由宜昌人福药业有限责任公司生产的水溶性丙泊酚前体药物。它是一种无菌、非热原性、白色或淡黄色冻干粉末，其化学成分为2,6-二异丙基苯酚甲缩醛磷酸酯二钠盐一水合物。每瓶含有500mg磷丙泊酚二钠，在静脉内给药前应用生理盐水复溶成透明无色溶液。磷丙泊酚二钠无需脂质乳剂作为药物载体，进入体内后被代谢成活性产物丙泊酚发挥药理作用。
PART 02
目的
Ⅰ期与Ⅱ期临床试验表明，静脉注射磷丙泊酚二钠可用于麻醉诱导，且无严重不良反应。基于Ⅱ期临床数据，进一步行Ⅲ期试验评估20mg/kg磷丙泊酚二钠与2mg/kg丙泊酚中/长链脂肪乳注射液对于择期手术成人患者全身麻醉诱导的安全性及有效性。
PART 03
研究设计
本研究为多中心、随机、双盲、双模拟、对照和非劣效性试验，纳入9家单位共540例ASA Ⅰ~Ⅱ级的择期手术成人受试者，随机分配（2∶1）为干预组（磷丙泊酚二钠组）或对照组（丙泊酚组）。
麻醉诱导
干预组：静脉注射磷丙泊酚二钠（20mg/kg）+20%长链脂肪乳
对照组：静脉注射丙泊酚中/长链脂肪乳（2mg/kg）+生理盐水
给药后进行连续和动态麻醉评价，记录疗效和安全性指标。当患者的改良警觉/镇静量表（MOAA/S）评分达到1分时，序贯静脉注射咪达唑仑0.04mg/kg、芬太尼3μg/kg和罗库溴铵0.9mg/kg完成全身麻醉诱导。联合给药后2min进行气管插管。
麻醉维持
干预组和对照组：丙泊酚（4~8mg/kg/h）+咪达唑仑（间断给予0.5mg/h）+瑞芬太尼。术中BIS值维持在40~60。
PART 04
结局指标
主要疗效终点：给药后5min内MOAA/S评分达到1分的成功率
次要疗效终点：给药后25min内MOAA/S评分达到1分的成功率、研究药物的追加率、给药后MOAA/S评分达到1分所需的时间长度、给药后睫毛反射消失的时间、BIS值，麻醉恢复的时间，以及维持麻醉期间丙泊酚和瑞芬太尼的单位时间剂量
安全性终点：包括与意识、认知功能、血流动力学状态、肝肾功能和血液检测相关的不良事件（AEs）
PART 05
结果
1.主要疗效指标：干预组和对照组分别有347例（96.3%）和175例（97.2%）患者完成了研究。在全分析集（FAS）或符合方案集（PPS）中，两组之间的主要疗效终点没有统计学意义差异（p>0.05），即静脉注射20mg/kg磷丙泊酚二钠后5min内MOAA/S评分达到1分的成功率非劣效于丙泊酚组。
2.起效时间：在FAS中，磷丙泊酚二钠组和丙泊酚组给药后25min内MOAA/S评分达到1分的成功率分别为100%和99.4%（p=0.337）；研究药物追加率分别为0.9%和2.3%（p=0.232）。给药后MOAA/S评分达到1的时间等于睫毛反射消失的时间，磷丙泊酚二钠组（中位数，2.8min）的时间长于丙泊酚组（中位数，1.42min）。即表明，20mg/kg磷丙泊酚二钠起效稍慢于2mg/kg丙泊酚。
3.维持期药物单位时间剂量：在维持麻醉期间，两组瑞芬太尼（中位数，750μg）和咪达唑仑（中位数，0.5mg）的总剂量无显著差异，但磷丙泊酚二钠组丙泊酚总剂量（中位数，455mg）小于丙泊酚组（中位数，510mg）（p<0.05）。且磷丙泊酚二钠组在麻醉维持应用丙泊酚和瑞芬太尼的单位时间剂量均小于丙泊酚组（p<0.05）。
4.BIS：两组BIS值给药后先下降后升高。在给药后的前30min内，磷丙泊酚二钠组在给药后1~4min的BIS值显著高于丙泊酚组（p<0.05），在5min时相似，但在给药后6~30min时显著降低（p<0.05）；且磷丙泊酚二钠组给药后达到最低BIS值的时间更长，给药后BIS的最低值低于丙泊酚组（p<0.05）。两组中最低的BIS值都是在联合给药后获得的，可能受到咪达唑仑、芬太尼和罗库溴铵的影响。结果表明，20mg/kg磷丙泊酚二钠比2mg/kg丙泊酚诱导产生镇静的效果可能更深、更持久。
5.安全性：磷丙泊酚二钠组和丙泊酚组的不良反应（ARs）发生率分别为89.0%和60.8%（p<0.001），ARs主要与体感以及循环和呼吸系统有关。均为一过性表现，不需要任何特殊治疗，或者可以通过常规治疗来缓解。大多数AR的严重程度为轻度至中度。中枢系统、循环系统和呼吸系统未发生严重的AR。未观察到严重不良事件（SAE）。无患者因任何AR/AE而退出该试验。
磷丙泊酚二钠组中最常见的AEs为异常感觉（62.0%）、血压降低（13.5%）和注射痛（13.3%）。没有与意识、精神和认知功能相关的不良事件或严重不良事件的报道。与丙泊酚组相比，磷丙泊酚二钠组的注射痛发生率显著降低。
在给药后前30min的强化观察期内，磷丙泊酚二钠组给药后4min和丙泊酚组给药后2min收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均血压（MBP）均低于基线水平。磷丙泊酚二钠组血压下降的开始时间晚于丙泊酚组（p<0.05）。磷丙泊酚二钠组的SBP、MBP、DBP值在大多数观察时间点均低于丙泊酚中/长链脂肪乳组，且给药后13min内降低幅度更大，但随后相差不大。低血压发生率在两组中相似（13.5vs.11.4%，p>0.05），且常规治疗措施可以缓解低血压。
磷丙泊酚二钠组给药后1、2、5、6min的HR升高幅度小于丙泊酚组（p<0.05），14~30min HR下降幅度小于丙泊酚组（p<0.05）。这些结果表明，磷丙泊酚二钠的心率抑制作用弱于丙泊酚中/长链脂肪乳。磷丙泊酚二钠组中心率降低发生率为2.3%，丙泊酚中/长链脂肪乳组为3.4%。所有心率降低情况均发生在联合给药后；因此，HR可能受到其他药物（如芬太尼）的影响。在观察或服用阿托品后，所有心率降低的病例均恢复。
PART 06
讨论
在该研究中，我们观察到与磷丙泊酚二钠Ⅱ期临床试验相同的结果，即表明20mg/kg磷丙泊酚二钠比2mg/kg丙泊酚而言，起效稍慢，镇静作用更强、作用时间更长。本研究的临床意义如下：①磷丙泊酚二钠在疗效和安全性方面不劣于丙泊酚，表明可用于全身麻醉诱导的常规实践；②中位起效时间为2.80min，表明其可能不适合全身麻醉的快速诱导，尤其是在反流和误吸风险较高的患者中；③与丙泊酚相比，磷丙泊酚二钠存在延迟消退，可能更适合重症监护病房的镇静。
PART 07
结论
在接受择期手术的ASA Ⅰ~Ⅱ级成人患者全身麻醉诱导中，磷丙泊酚二钠（20mg/kg）非劣于丙泊酚（2mg/kg），在临床使用中安全有效。
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查看原文文献
Wu CM, Zhang WS, Liu J, Zhang WY, Ke BW. Efficacy and Safety of Fospropofol Disodium for Injection in General Anesthesia Induction for Adult Patients: A Phase 3 Trial. Front Pharmacol. 2021 Sep 13;12:687894. doi: 10.3389/fphar.2021.687894.
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