01
肥胖的诊断与流行趋势
肥胖是由于环境、遗传以及内分泌等原因引起的机体生理功能障碍，体重指数（BMI）是评估患者体重状态最常使用的指标，世界卫生组织（WHO）定义BMI≥25kg/m2为超重，BMI≥30kg/m2为肥胖。
2020年，中国青少年人群（6~17岁）中BMI＞25kg/m2者的比例为11.1%、BMI＞30kg/m2者的比例为7.9%；成人（超过18岁）中上述两个百分比分别为34.3%和16.4%，相较既往的数据，肥胖者在中国人群中的占比呈升高的趋势。
02
肥胖参与多系统疾病
如表所示，肥胖与多系统（如气道、心血管、凝血、消化等）疾病的患病率和发生率息息相关，对于麻醉科医师而言，肥胖患者的麻醉与围术期管理也是一个巨大的挑战。
表 肥胖参与的多系统疾病
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征
在普通人群中，该疾病的发病率为9%~24%，在因肥胖接受减重手术的人群中该疾病的发病率高达71%。肥胖导致阻塞性睡眠呼吸暂停综合征高发的原因主要是由于肥胖患者的咽腔脂肪堆积导致上呼吸道狭窄、咽部脂肪组织中TNF-α及其他细胞因子导致神经肌肉功能失调，继而患者出现间断缺氧、二氧化碳蓄积的情况。
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征
在BMI＞50kg/m2的人群中该疾病的发病率高达48%，主要由于肺泡通气量降低、低氧血症和高碳酸血症同时存在，慢性缺氧导致红细胞增多和血液粘度增加等原因，从而增加了肺动脉高压、肺心病、右心衰、肺栓塞等疾病的发生风险。
03
肥胖增加肺部疾病的发生率
哮喘
David A Beuther等人发表在Am J Respir Crit Care Med的荟萃分析，以及Claude S Farah等人于2012年发表的文章，都探讨了肥胖与哮喘发病率之间的关系：哮喘的患病率和发病率随体重增加而增加，肥胖患者的哮喘持续性和严重程度更明显，而且减肥可以改善肺功能和哮喘的症状。
肺缺血再灌注损伤
肺移植术后原发性移植物功能丧失（PGD）是围术期最常导致患者死亡的原因，而且受体肥胖是发生PGD的重要危险因素。Tatiana Akimova等人与2021年发表在Am J Respir Crit Care Med的研究，在肺、肝、肾移植受体中探讨了肥胖是否加重肺缺血再灌注损伤，以及其中的机制。他们得出的结论是：肥胖加重了受体的肺缺血再灌注损伤程度，主要与肥胖增加受体血浆中白介素（IL）-18水平，以及肥胖抑制受体血液中调节性T淋巴细胞（Treg Cell）的免疫调节功能有关。David J Lederer等人的研究也在成人肺移植患者中证明了，肥胖是成人发生PGD的独立危险因素。
肺部病毒感染
肥胖增加肺部病毒感染的风险和感染的严重性，但是具体机制尚不清楚，可能与肥胖导致某些蛋白的差异表达（如肾联蛋白水平升高，Nat Metab，2023），以及肺泡表面活性物质的成分异常有关（Metabolism，2022）。
肺部细菌感染
Caz Hales等人于2022年发表在Eur Respir Rev的研究告诉我们，肥胖增加肺部细菌感染的易感性。一项于2022年发表在Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol的基础研究则表明，肥胖可能导致中性粒细胞功能障碍和活性氧产量减少，中性粒细胞的功能缺陷直接导致其杀菌效果减弱，这可能就是肥胖增加肺部细菌感染风险可能的原因。
ALI/ARDS
一篇于2010年发表在Thorax的文章告诉我们，BMI与急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发生直接相关，即肥胖增加ALI/ARDS的发生率。
04
肥胖增加肺损伤易感性的可能机制
1.肥胖对呼吸生理造成的不良影响
肥胖对呼吸生理可能存在以下影响：①胸廓和肺顺应性下降；②肥胖患者平卧位时腹压增加，膈肌上移；③咽部脂肪堆积导致呼吸道阻力增加；④呼吸做功增加，呼吸肌耐力下降；⑤平卧位时肺不张发生率增加，功能性分流增加，低氧血症好发等。这些不良影响都是肥胖患者肺损伤易感性的可能原因。
2.肥胖导致气管壁脂肪组织堆积
John G Elliot等人在对照组、致死性哮喘组、非致死性哮喘组患者死后的肺叶中提取气道组织制作成切片，评估气道脂肪组织、重塑和炎症之间的关系，作者得出的结论是，肥胖患者的气管壁存在脂肪组织堆积的情况，气管壁的厚度和炎症细胞数量与BMI呈正相关，由此可以证明，肥胖患者气管壁的脂肪组织堆积可能与其发生的气道炎症病变有关（Eur Respir J，2019）。
3.肥胖直接增加气道炎症反应
脂肪细胞促炎活性增加 目前的观点是，肥胖是一种慢性全身炎症反应，脂肪组织具有内分泌功能，脂肪组织可以分泌脂肪细胞因子，其中既有促炎细胞因子（如瘦素、抵抗素、内脂素等），又有抗炎细胞因子（如脂联素、网膜素等）。脂肪堆积导致脂肪细胞促炎和抗炎因子分泌失去平衡，局部和全身促炎和抗炎失衡的危害包括：胰岛素抵抗、脂代谢紊乱和肺部疾病。
脂肪组织内免疫细胞极化 肥胖导致脂肪组织内的巨噬细胞和T淋巴细胞发生极化，均由抗炎向促炎方向转变，这就增加了气道炎症反应的发生风险。
05
笔者团队的部分研究成果展示
1.肥胖患者肺泡上皮细胞损伤的机制
近年来，笔者团队围绕“肥胖与肺损伤机制”开展了许多研究，并取得了一些成果。2020年笔者团队发表在Diabetes Metab Syndr Obes以及2022年发表在PPAR Res的研究讨论了肥胖导致肺泡上皮细胞损伤的可能机制：①脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，肥胖患者的脂联素水平降低，导致一种慢性炎症状态，伴随着肺泡上皮细胞内质网应激和凋亡增加；②抑制PPAR-γ的激活，从而影响肺泡上皮细胞线粒体生物发生和内质网应激，提示线粒体功能障碍以及内质网应激可能介导了肥胖促进ALI发生的过程。
2.肥胖促进肺泡巨噬细胞极化的机制
lncRNA lncFirre作为一种促炎功能的LncRNA，高表达时导致巨噬细胞易于促炎极化。笔者团队于2024年最新发表在Life Sci的研究通过在肥胖小鼠ARDS肺组织长链非编码RNA（lncRNA）中测序、筛选，并验证了，肥胖小鼠肺组织和肺泡巨噬细胞中lncFirre的水平明显升高。
miRNA 笔者团队验证了16个候选miRNA后最终发现，miR-192在肥胖小鼠肺泡巨噬细胞中的水平降低，并且肥胖状态下FTO通过m6A去甲基化作用导致miR-192的合成减少，进而通过BIG1-AKT-p65促进ALI/ARDS的炎症反应（Cellular & Molecular Biology Letters，2024）。
琥珀酸受体1 在肥胖状态下，肺泡巨噬细胞琥珀酸受体1的表达升高，在肥胖小鼠ARDS模型中，琥珀酸-琥珀酸受体1通路过度活化，进而激活了肺泡巨噬细胞HIF-1α和NF-κB介导的促炎通路（BBA-Molecular Basis of Disease，2024）。
06
肺损伤的“肥胖悖论”
悖论的定义是同一命题或推理中隐含着两个对立的结论，而且两个结论都能自圆其说。在肥胖与肺损伤这对关系中，肥胖导致急性肺损伤的机制存在，肥胖存在肺保护作用的机制也存在，让我们来看部分“肥胖可能存在肺保护作用”的研究。
1.肥胖患者肺损伤发病率高但死亡率却低
Tea K等人于2024年发表在Crit Care Med的研究在伴有ARDS的代谢综合征（肥胖、糖尿病、高血压）患者的死亡率与伴有ARDS无代谢综合征的患者进行比较，他们得出的结论是，伴有ARDS的代谢综合征患者的28天死亡率更低。
2.肥胖降低因ARDS接受ECMO治疗后的死亡率
相较非肥胖者，肥胖患者发生ARDS的风险大大增加，有研究者在因为ARDS接受体外膜肺氧合（ECMO）治疗的患者中分析了肥胖与非肥胖对重症监护病房（ICU）期间死亡率的影响，让人意外的是，肥胖患者在ICU的死亡率低于非肥胖者（Am J Respir Crit Care Med，2023）。
3.肥胖与术后肺部并发症发生率之间不是简单的线性关系
Keegan M Hones等人于2023年发表在J Am Acad Orthop Surg的文章告诉我们，“肥胖悖论”被许多学者关注，研究者在骨科手术患者中比较了体重过轻（BMI＜18kg/m2）、正常体重（18.5kg/m2≤BMI＜25kg/m2）、超重（25kg/m2≤BMI＜30kg/m2）、肥胖（30kg/m2≤BMI＜40kg/m2）、病态肥胖（BMI≥40kg/m2）五类人群中BMI与术后并发症发生率的关系，非常有意思的是，BMI数值与骨科手术术后并发症风险呈非线性关系：BMI在30~35kg/m2之间与术后并发症的风险最低相关，BMI＜18.5kg/m2总体风险最高，这表明BMI对术后30天的医疗并发症有一定的保护作用。笔者团队也在进行一项类似的研究，同样得出了BMI数值与手术后并发症风险呈非线性关系的结论，该研究尚未正式发表。
小结
*本文配图来源于网络
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作者简介
魏珂教授
重庆医科大学附属第一医院
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