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氯胺酮向艾司氯胺酮转型
能否俘获👀
麻醉医生的“芳心”？
2024年7月初旬，人福医药发布公告收到了国家药品监督管理局核准签发的盐酸艾司氯胺酮注射液（规格:5ml:25mg）的《药品注册证书》。
然而艾司氯胺酮进入中国的年限尚短，随着艾司氯胺酮的不断发展和临床应用的扩展，本文将简单梳理氯胺酮/艾司氯胺酮的相关药理特性，与各位麻醉医生共同学习。
01
氯胺酮的历史概要
氯胺酮于1962年被研发而出，其首次被广泛应用便是被派发给了参加越战的美国士兵。除麻醉作用外，氯胺酮亦因其镇痛作用强，直至目前仍被广泛应用。氯胺酮于1970年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于儿童、成人和老人的麻醉，并被世界卫生组织列为“必备药物”，成为全球最常使用的麻醉剂之一。数十年来，氯胺酮在重症监护室和紧急救护环境中的手术中得到了广泛应用。然而，由于其迷幻效果和滥用，氯胺酮在1980年被许多国家列为管制药品。1997年，氯胺酮的升级版本——艾司氯胺酮首次在欧洲获批上市。2019年，临床研究发现艾司氯胺酮具有全新的作用机制和给药方式，作为抗抑郁药物展现出显著效果。与传统作用于单胺通路的抗抑郁药物相比，艾司氯胺酮能够在24小时内起效，而前者通常需要4~6周才能发挥疗效。
问
你对氯胺酮的药理了解有多深？
然而氯胺酮作为一种独特而多功能的药物以及特殊的药理特性，如今仍是医疗系统中必备的最有效和安全的药物之一。面对多样的临床场景和患者状况，氯胺酮的临床应用引发了一系列问题需要医生们掌握：氯胺酮为何被人称为全能的麻醉药物？它为何在哮喘患者中显得尤为有益？在各类急诊创伤手术、小儿手术及资源有限的外部环境中广泛应用的原因是什么？氯胺酮为何不能单独用于颅内压高以及眼内压高患者？氯胺酮的心血管效应又是怎样的？氯胺酮对神经系统的保护作用有哪些机制？接下来，让我们跟随着问题来寻找答案。
02
氯胺酮家族的药理学特点
氯胺酮主要有左旋氯胺酮[R(-)-ketamine]、右旋氯胺酮[S(+)-ketamine]两种异构体以及临床使用的由两种氯胺酮旋光异构体等量混合的消旋氯胺酮。右旋氯胺酮如今也称为艾司氯胺酮，英文翻译更是五花八门：S-ketamine；Esketamine；S-（+）-ketamine；（S）-Ketamine等均可用于PubMed等相关数据库的检索。因右旋体（艾司氯胺酮）与左旋体的药理特点几乎相同，药物作用靶点也已整合于表1中。两者的优劣也将在后文中简单阐述。
表1 氯胺酮/艾司氯胺酮的受体
和通道靶点以及相关的临床效果
中枢神经系统
对于氯胺酮/艾司氯胺酮而言，大家熟知的都是“分离麻醉”状态（Dissociative Anesthesia）。分离麻醉是一种通过特定药物引起大脑皮层与边缘系统之间功能断联的麻醉方式，患者在保持自主呼吸和保护性反射的同时，对疼痛无反应，且能在接受治疗的同时维持患者与医护之间的沟通。这种麻醉方式具有心血管稳定、操作简便、安全性高等优点，常用于急诊创伤手术、小儿手术及资源有限的环境例如战场与灾难救援。然而需要注意的是，氯胺酮具有中枢兴奋作用，单独应用会增加脑代谢和脑血流，颅内压（ICP）随着脑血流的增加以及交感神经系统反应增强而升高，瞳孔扩大，眼内压也升高。因此不能单独用于颅内压高与眼内压高的患者，需要复合丙泊酚等其他麻醉药物一同用于创伤性的麻醉与疼痛治疗中，减少患者的应激反应。
循环系统
艾司氯胺酮可引起儿茶酚胺释放，抑制去甲肾上腺素重摄取，激活交感神经系统而产生间接的心血管刺激作用，导致血压升高、心率加快。通常围手术期使用的麻醉药物会抑制患者的循环系统，而通过结合小剂量艾司氯胺酮带来的兴奋作用有助于维持患者血流动力学的稳定，减少围手术期因循环波动引起的危急重症。
呼吸系统
艾司氯胺酮能够有效扩张支气管平滑肌，同时不会引起组胺释放。早在1966年Corssen G等人进行的临床试验便指出，氯胺酮不会引起患者显著的呼吸抑制（Anesth Analg，1966）。因此Ihmsen H等人认为，这一特性使其在处理急性呼吸道疾病方面表现出色，尤其适用于哮喘发作和慢性阻塞性肺病（COPD）急性期患者的紧急诱导。在这些情况下，艾司氯胺酮不仅有助于缓解支气管痉挛，改善呼吸道通畅性，还能降低患者对其他全身麻醉药物的需求，从而减少相关副作用的发生。这使得艾司氯胺酮成为在需要迅速恢复气道功能的紧急医学环境中的一种理想选择。
神经系统
艾司氯胺酮的神经保护作用主要体现在三个方面：第一，它通过抑制NMDA受体的过度激活来减少由谷氨酸引起的神经元凋亡，阻断钙超负荷导致的细胞损伤过程。第二，有体外实验表明，艾司氯胺酮能够促进轴索断裂后的神经元再生。第三，在脑缺血预处理的小鼠实验中，高浓度右氯胺酮（60~90 mg/kg）课显著减少小鼠大脑皮质细胞损失，而左旋体无此效果，可能由于其效价较低。尽管上述研究显示了右氯胺酮的神经保护潜力，但其在人体中的效果仍需进一步验证。
抗抑郁作用
近年来，氯胺酮在精神疾病治疗中的应用引起了广泛关注，尤其是在难治性抑郁、双相情感障碍及伴有自杀倾向的患者中表现出显著的抗抑郁效果。Bartova L等人在2018年发表于Eur Neuropsychopharmacol的病例报告指出，右旋氯胺酮的推荐抗抑郁剂量是0.5 mg/kg，而Bartova L在其报告中使用了更低剂量（0.3 mg/kg），患者的抑郁症状得到了彻底缓解。而艾司氯胺酮在产科患者抗抑郁的作用中也取得了显著的疗效，因此艾司氯胺酮的临床使用仍有待更深入的探索。
其他相关作用
艾司氯胺酮在医学中的应用不仅限于其麻醉和抗抑郁效果，还表现出一系列其他重要的作用。首先，艾司氯胺酮能够减少丙泊酚的副作用与用量，从而优化麻醉方案，提高患者的安全性。其次，它具有减轻术后炎症反应的效果，并能显著降低C反应蛋白的水平，这对于术后康复具有积极意义。它还表现出逆转阿片类药物诱发的痛觉过敏的能力，这对于长期使用阿片类药物的患者来说尤为重要。最后，艾司氯胺酮在抗癫痫和抗惊厥方面也展现出一定的疗效，使其在多种神经系统疾病的治疗中具有潜在的应用价值。
03
向艾司氯胺酮转型成为必然
麻醉效价更高
艾司氯胺酮对NMDA受体的直接阻断作用是引起麻醉、镇痛及遗忘作用的主要原因，而对阿片类受体的间接阻断作用是产生中枢抗伤害性感受的主要机制，不同的作用位点产生不同的效应，构成了艾司氯胺酮的作用机制。如今已有大量的临床试验已经证明，艾司氯胺酮的麻醉镇痛催眠强度是消旋氯胺酮的2倍，达到相同麻醉效果使用剂量仅是后者的一半。
生物利用度更高
Ihmsen H等人在2001年发表于Clin Pharmacol Ther、关于对比氯胺酮不同异构体之间药代动力学的差异的研究指出，艾司氯胺酮的起效和作用时间与消旋体几乎相同，但达到指定血药浓度所需的总药量仅为消旋体的65%。且人体对于艾司氯胺酮的清除率也更高，代谢更快，增加了麻醉的可控性，使得患者苏醒快而舒适。
精神副反应更少
由于氯胺酮的副作用有剂量相关性，使用剂量更低的艾司氯胺酮往往能使麻醉副反应的发生率减少。一项在健康受试者的临床试验中表明，健康成年人使用等效亚麻醉剂量的艾司氯胺酮，发生流涎、疲劳﹑智力减退，注意力受损、短时记忆障碍等显著少于消旋氯胺酮。这是因为氯胺酮的用药量更大导致药物副作用更明显，而小剂量应用艾司氯胺酮则能显著减少此类精神副反应，提升围手术期的用药安全性（Anesthesiology，2002）。
受体亲和力更高
氯胺酮的作用位点已入前文表1所述。动物试验表明，其中艾司氯胺酮对NMDA受体、阿片受体、M胆碱受体的亲合力分别比左旋氯胺酮高3~4倍、2~4倍和2倍，而对5-羟色胺（5-HT）受体的抑制仅为左旋氯胺酮的一半，对去甲肾上腺素再摄取的抑制更强。
综上，艾司氯胺酮（右氯胺酮）作为氯胺酮的同分异构体与消旋氯胺酮有着相似的药理学特点，同时又克服了很多缺点，具有效能更高、可控性更强﹑副作用更少，相信会逐步取代消旋氯胺酮制剂应用于临床。
04
艾司氯胺酮将有更广阔的未来
最后让我们将视角拨回至开头，诸多问题是否已经迎刃而解？从麻醉药理学的角度来看，艾司氯胺酮兼具镇静﹑镇痛﹑催眠、遗忘作用，可与其他麻醉药物联用，也可单独用于短小手术麻醉。如今其围手术期的快速抗抑郁的效果更是收到了广泛关注，或许这也是部分人将其当做“全能”的麻醉药物的原因所在。例如其中阻断L型电压依赖钙通道这一靶点机制，能达到舒张支气管平滑肌﹑扩张支气管的作用，适用于支气管哮喘患者的麻醉诱导和维持。
作为氯胺酮的“Plus”版本，艾司氯胺酮的临床转型似乎已成为必然，作为药物更新和发展的方向，如何在复合麻醉中最大化其优势，同时规避潜在的风险，仍然需要临床医生在实际应用中不断探索和研究。
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