近年来我国分娩镇痛事业发展迅速，分娩镇痛对专业质量的要求也越来越高，因此有必要进一步了解分娩镇痛的热点和技术进展。
刘志强教授在中华医学会第29次麻醉学术年会做了关于“分娩镇痛的热点及进展”的专题报告。希望读者可以对硬脊膜穿破硬膜外阻滞（DPE）和程控间歇硬膜外脉冲（PIEB）技术的研究进展有更深的了解，让更多人关注到分娩镇痛对产后抑郁和发热的影响，并给读者提供研究方向上的参考。
CSA2024
01
DPE研究进展
笔者团队的一项动物实验研究，以雌性白猪为实验对象，比较了硬膜外阻滞（EP）组、DPE组、腰-硬联合阻滞（CSE）组三种给药模式下亚甲蓝扩散的情况，完成椎管穿刺后，注入0.12%亚甲蓝，30分钟后进行椎管解剖。解剖后观察其蛛网膜下腔染色的情况。实验结果显示，EP组基本无染色，DPE组有部分蓝色渗透，CSE组颜色最深。该研究结果提示，三组颜色直观显示出，DPE可以使药物从硬膜外腔直接转移至蛛网膜下腔，而且持续时间至少可以达到6小时，对于绝大多数分娩镇痛是足够的。由于该研究结果尚未正式发表，仅供读者们参考。
回顾该领域部分临床研究进展：一项于2024年发表在Anesth & Analg的研究指出，与常规EP相比，DPE降低了达到有效镇痛[30分钟时数字疼痛评分（NRS）＜3]所需布比卡因剂量的35%，使用DPE可以达到节约麻醉药物量的作用。另一项研究结果表明，DPE与EP相比，DPE达到有效镇痛的起效时间中位时间更短（Anesth & Analg，2018）。一项关于EP与DPE对硬膜外导管重置影响、涉及18,726份病例的单中心回顾性研究表明，DPE可以降低硬膜外导管置管失败率和重置率（P=0.025），导管使用时间更长（P=0.002），且与更长的硬膜外导管更换平均时间相关（P=0.04）；硬脊膜穿破后头痛（PDPH）和血补丁的发生率与传统EP无统计学差异，DPE不降低硬膜外补救镇痛药的需求，但延长了首次补救镇痛的时长，最重要的是使用DPE并不会增加PDPH和硬膜外头痛的风险（Int J Obstet Anesth，2022）。
Nadir Sharawi等人将DPE使用于中转剖宫产麻醉发现，与EP相比，DPE在中转剖宫产麻醉中起效更快、阻滞质量更好（P＜0.001，JAMA Netw Open，2023）。DPE在肥胖产妇[体重指数（BMI）=35kg/m2]使用中存在争议，在一项于2022年发表在Anesthesiology的研究中，产妇被分为DPE组（n=66）与膜硬外穿刺组（n=66），镇痛药物采用复合量15ml的0.1%罗哌卡因+2μg/ml芬太尼，PIEB量设置为6ml/45min，结果表明，两组产妇的镇痛效果无显著差异（Anesthesiology，2022）。这一结果与笔者团队进行的研究（Anesth & Analg，2021）存在差异，两项研究中使用同样浓度的罗哌卡因，但在镇痛起效、局麻药消耗方面却得到了不同的结果。笔者团队认为该差异可能是前者的实验中PIEB脉冲容量太小、脉冲速率太低所导致的。
进展总结
与传统EP相比，使用DPE降低了分娩镇痛有效起始剂量和起效时间；并且在分娩镇痛中转剖宫产麻醉中起效更快、阻滞质量更好。使用DPE硬膜外导管失败率的导管失败率和更换导管概率更低，而硬膜穿刺后头痛及血补丁补救的发生率没有增加；DPE对特殊人群、分娩镇痛质量、母婴结局、产程和器械助产等的影响还需进一步明确。
02
PIEB研究进展
PIEB技术的安全性和有效性受泵速、脉冲间隔时间、硬膜外导管设计、脉冲容量的影响，相关研究也是围绕上述方面展开的。
PIEB与其他镇痛模式比较
一项于2023年发表在Can J Anaesth的荟萃分析和系统性综述共纳入73项研究，探讨了分娩镇痛维持阶段给药模式对母婴结局的影响：①在额外补救镇痛方面，PIEB优于持续硬膜外输注（CEI），PIEB联合患者自控硬膜外镇痛（PCEA）优于单用PCEA；②在产妇满意度方面，PIEB联合PCEA优于CEI联合PCEA，以及PCEA单独使用；③在2小时和4小时疼痛评分、局麻药消耗量、运动阻滞率和器械助产率方面，PIEB联合PCEA优于CEI联合PCEA。
另一项于2024年发表在J Clin Anesth的荟萃分析和系统性综述中纳入30项研究，研究者比较了PCEA不同脉冲容量和间隔时间的镇痛效果：①额外补救镇痛方面，PIEB 10/60（容量ml/时间min）优于PIEB 2.5/15、PIEB 4/45和PIEB 5/60；②疼痛评分方面，PIEB 5/30优于PIEB 2.5/15、PIEB 5/60、PIEB 10/60；③降低局麻药物消耗方面，PIEB 5/30和PIEB 10/60较优。
PIEB的参数设置
国外学者基于响应面分析方法（RSM）对PIEB参数进行探索，建议设置参数为，首次脉冲间隔时间29.4分钟，间隔时间59.8分钟，脉冲容量6.2ml；对于该PIEB设置可达到最优化临床结果，包括产妇满意度为93.9%，PCEA比率为0.77，手动追加的比率为0.29，89%的患者皮肤感觉平面在胸10~胸5节段，Bromage评分的中位数最低为4（Anesth & Analg，2024）。
间隔时间 DPE穿刺后PIEB如何做到最优化的脉冲间隔时间？笔者团队为探究DPE联合PIEB最佳脉冲时间进行实验（表1），结果发表在Journal of Clinical Anesthesia杂志。DPE穿刺后，8ml 的0.1%罗哌卡因和0.3μg/ml舒芬太尼PIEB的间隔时间（E190）为41~42分钟。国内学者使用相同药物，探究不同剂量浓度下的最佳间隔时间，得出结果：DPE穿刺后，10ml 的0.1%罗哌卡因和0.5μg/ml舒芬太尼PIEB的间隔时间（E190）为37分钟（Anesth & Analg，2023）。
表1 探究 DPE后PIEB的
最佳脉冲间隔时间的实验条件
最佳脉冲容量 一项由国内学者于2023年发表在Anesth & Analg的研究，为探究40分钟脉冲间隔时间下DPE穿刺后PIEB的最佳脉冲容量。研究者将100名初产妇按照PIEB脉冲容量不同随机分入四组（6ml，8ml，10ml，12ml），泵配方为0.1%罗哌卡因和0.5μg/mg舒芬太尼，15ml首次负荷量后1小时启动PIEB，泵速500ml/h，PCEA设置为8ml，锁定时间为20分钟，最终得出结论：DPE穿刺后，10ml 的0.1%罗哌卡因和0.5μg/ml舒芬太尼PIEB的最佳脉冲容量（EV90）为11.3ml。笔者团队同样也进行了该方面的研究，采用偏币序贯法，得出结论，DPE后固定40分钟间隔时间，使用0.1%罗哌卡因和0.3μg/ml舒芬太尼的EV90为9.2ml，该研究已发表在Can J Anaesth杂志。
目前对PIEB泵速的相关研究资料有限（表2），现有结果提示， 中低速率（100~300ml/h）对分娩镇痛效果无显著影响。笔者推测在更高泵速下，可能对分娩镇痛效果产生积极作用。
表2 不同脉冲速率（泵速）
对分娩镇痛效果影响的研究
PIEB的脉冲压力
有研究者通过对流速的测量，对手推与PIEB脉冲给药产生的压力进行体外研究，手推时不同操作者、不同容量的注射器，是否连接过滤器等都会影响输出压力。且手推的压力要比PIEB高出15倍，在这里笔者提醒各位麻醉医师应警惕推注压力骤增引起的潜在神经系统并发症（Anesth & Analg，2023）。
不同硬膜外导管设计对PIEB效果的影响
笔者团队为探究不同硬膜外导管设计及脉冲速率对脉冲压力的影响，采用国内12种不同设计硬膜外导管与不同的脉冲泵进行组合，观察其产生的压力（体外研究），得出的结论是：脉冲平均压力与脉冲速率呈正相关；细管径、末端封闭、钢丝加强型的导管设计会增加脉冲平均压力，再加上较高的脉冲速率很可能会达到仪器承受压力的阈值；PIEB在使用较高脉冲速率（＞360ml/h）时应使用粗管径的硬膜外导管以降低报警风险。该研究于2022年正式发表在《国际麻醉学与复苏杂志》。
笔者团队还通过体外研究对单孔导管与多孔导管的喷射距离与扩散面积进行探索，在低流速的情况下，多孔导管在部分方面优于多孔导管，在较高PIEB脉冲流速下（＞360ml/h），单孔导管的药物扩散优于多孔导管，该实验结果提示在高速率给药模式下，使用末端开孔的单孔导管可能镇痛效果更佳（Int J Obstet Anesth，2022）。在对单孔与多孔硬膜外导管对分娩镇痛效果的影响进行临床研究（RCT）时得出结论是，在较高流速的情况下，使用单孔硬膜外导管20分钟时达镇痛安全的比例与达到镇痛完全所需时间均优于多孔导管，因此，480ml/h PIEB给药模式下单孔导管相比多孔导管的镇痛效果更佳，表现在镇痛起效快、局麻药消耗少、骶尾部阻滞效果好、PCEA减少（Reg Anesth Pain Med，2023）。
进展总结
PIEB和PCEA组合是分娩镇痛维持阶段首选的给药方式；PIEB的参数设置仍是当前研究的热点问题，未来研究应致力于优化药物配伍、脉冲速率、硬膜外导管设计等对镇痛质量及母婴结局的影响；细管径、末端封闭、钢丝加强型的硬膜外导管设计会增加脉冲压力；在使用较高脉冲速率（＞360ml/h）时，应使用粗管径的硬膜外导管以降低报警风险及提高安全；480ml/h PIEB给药模式下，单孔导管相比多孔导管的镇痛效果更佳。
03
产后抑郁研究进展
产后抑郁（PPD）是围术期最常见的疾病之一，其发病高、危害大、治疗难，是影响孕产妇健康的重大公共卫生问题。积极评估和处理围术期疼痛可预防PDD，推荐使用硬膜外分娩镇痛，特别是针对有PPD高危因素的产妇；有效的分娩镇痛能减少应激反应缓解镇痛从而降低PPD风险。
进展总结
围术期各阶段疼痛和产后抑郁密切相关，未经控制的分娩和产后急性疼痛会转化为慢性疼痛，导致产后抑郁风险增加。产后抑郁的危险因素很多，应关注产妇的分娩镇痛意愿。硬膜外分娩镇痛和产后抑郁并无明确关联，有效的疼痛缓解是才是产后抑郁的保护因素。
04
分娩镇痛与ERMF研究进展
硬膜外相关产时发热（ERMF） 国际上大多数研究将体温≥38℃（耳温）作为ERMF的诊断标准，ERMF发生率在15%~25%，且会随着硬膜外镇痛持续时间增加而增加，分娩镇痛后3~7小时是产妇体温上升的高峰期，主要集中在椎管内穿刺后3~5小时，尤以4小时最多，在4小时内鼓膜体温平均每小时上升0.07~0.10℃，（Br J Anaesth，2021；Anesth & Analg，2020）。
中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）水平与ERMF有关 NLR与硬膜外镇痛持续时间的组合可以被认为是预测接受硬膜外镇痛的产妇产程中发热的有前途的指标，将NLR水平作为常量测量，可能有益于妊娠结局。
局麻药在ERMF的可能机制 ERMF的发生不受硬膜外阿片类药物影响，可能是免疫调节和细胞损伤作用直接触发ERMF或抑制中性粒细胞迁移、吞噬、趋化和超氧化物形成（Am J Obstet Gynecol，2023）。
线粒体DNA表达水平在硬膜外相关ERMF的作用 一项单中心观察性实验性研究表明，循环无细胞线粒体脱氧核糖核酸（mtDNA）是无菌炎症过程的可能触发器，分娩期间循环mtDNA水平下降，ERMF患者在分娩过程中出线粒体DNA调控失常（BMC Pregnancy Childbirth，2024）。
右美托咪定具备ERMF防治潜力 在罗哌卡因诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，ALKBH5和FUNDC1显著上调，导致炎症，细胞焦亡和自噬显著增加，右美托咪可以通过ALKBH5/FUNDC1轴促进线粒体自噬并抑制细胞焦亡。
硬膜外分娩镇痛和新生儿感染的关系 在一项回顾性研究中，分析2012~2018年自然分娩的57,305例产妇病例，无镇痛组23,175例孕妇产时发热率为3.4%，分娩镇痛组23,643例孕妇产时发热率为15.5%，很明显分娩镇痛组发热率高于无镇痛组。分娩镇痛组产时发热的产妇，其淋巴细胞基础值较低，免疫调剂功能低下，而且产时发热可能造成一系列新生儿不良结局，如Apgar评分降低，湿肺发生率高等（JAMA network open，2021）。
进展总结
ERMF可能造成一系列新生儿不良结局，如Apgar评分降低，湿肺发生率高等，应区分是硬膜外镇痛引起的非感染性发热（ERNF），还是其他原因感染引起的发热（部分产妇合并宫内感染），但ERMF的研究尚存难点：动物实验模型难建立，仅限于细胞实验水平；并且难以开展前瞻性的对照研究。ERMF的发生机制及防治策略未能明晰，尚需进一步确证。
小结
使用DPE可以降低分娩镇痛有效起始剂量和起效时间，在分娩镇痛中转剖宫产麻醉中起效更快，阻滞质量更好。使用DPE硬膜外导管失败率的导管失败和更换更少，不提高硬膜穿刺后头痛及血补丁补救的发生率；PIEB与PCEA组合是分娩镇痛维持阶段首选的给药方式，在使用细管径，末端封闭，钢丝加强型的硬膜外导管时应注意控制脉冲压力；在使用较高脉冲速率（＞360ml/h）时，应使用粗管径导管以降低报警风险及提高安全；480ml/h PIEB给药模式下，单孔导管相比多孔导管镇痛效果更佳。
PIEB的参数设置仍是当前研究的热点问题，未来研究应致力于优化药物配伍，脉冲速率，硬膜外导管设计等镇痛质量及母婴结局的影响；降低产妇术后抑郁的概率，着重关注产妇的分娩镇痛意愿，提供有效的疼痛缓解；对产时发热产时发热，应区分是硬膜外镇痛引起的ERNF，还是其他原因感染引起的发热。希望读者在现有进展的基础上更加关注DPE对特殊人群、分娩镇痛质量、母婴结局、产程和器械助产等影响，研究产后抑郁的防治方法和ERMF的发生机制，优化PIEB中药物配伍、脉冲速率、硬膜外导管设计等对镇痛质量及母婴结局的影响。
*本文配图来源于网络
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刘志强 教授
复旦大学
附属妇产科医院
主任医师，教授，博士研究生导师。上海领军人才，上海市优秀学术带头人。
现任复旦大学附属妇产科医院麻醉科主任、中华医学会麻醉学会妇产麻醉学组副组长、中国医师协会分娩镇痛专家工作委员会副主任委员、中国妇幼保健协会麻醉专业委员会副主任委员、上海市麻醉专业委员会妇产学组前任组长、《中华麻醉学杂志》常务编委。
刘志强教授长期从事妇产科麻醉的临床与基础研究，以妇产科危重患者围术期管理、围产期抑郁机制及防治、麻醉药发育神经毒性及阿片药物成瘾机制为主要研究方向，以第一或通讯作者发表学术论文134篇，主编专著5部、副主编专著2部，执笔2部国内专家指南共识，参与制订6部国际和国内临床指南共识；授权国家发明专利3项，实用新型专利15项；主持及完成国家自然科学基金面上项目、上海市科委、上海市卫生健康委等课题18项。以第一完成人获得上海市科技进步奖二等奖、上海市医学科技成果推广奖、上海科普教育创新奖科普贡献奖（个人）二等奖、上海医学科技进步奖三等奖，第三完成人获得华夏医学科技奖二等奖。
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