七氟烷是临床最常用的吸入性全身麻醉（general anesthesia，GA）剂。临床有些患者对七氟烷GA的过度应激反应可能会导致康复时间延长和长期预后不良，而围手术期应激的重要促成因素却一直被忽视。不同的全麻药物可能通过一个具有唤醒-睡眠调节功能的共享大脑网络发挥作用，即GA与睡眠的 "共享回路假说"。陈长瑞等前期工作发现下丘脑室旁核（paraventricular nucleus of the hypothalamus，PVH）是促进觉醒的关键核团之一[1,2]，PVH中促肾上腺皮质激素释放激素神经元（corticotropin-releasing hormone，CRH）既能促进小鼠觉醒，又是下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴的初始节点，将神经元应激信号转导为糖皮质激素分泌信号。PVH CRH神经元是否整合七氟烷GA麻醉效应和应激反应的关键节点，有待阐明。
近日，复旦大学黄志力/陈长瑞课题组在eLife杂志发表了题为“Hypothalamic CRH Neurons Modulate Sevoflurane Anesthesia and The Post-anesthesia Stress Responses”的研究论文，证明了PVH CRH神经元是七氟烷麻醉调控网络的一部分，能有效调节七氟烷麻醉状态和麻醉后应激反应（图4）。研究生姜姗和陈璐是本文第一作者。
研究团队首先对小鼠大脑麻醉后的活跃神经元进行了全面筛选，发现PVH CRH神经元在麻醉后优先活跃（图1）。
图1 PVH CRH神经元在七氟烷麻醉后活性升高
应用CRH-Cre小鼠，观察到PVH CRH神经元钙信号活动度在七氟烷GA恢复过程中升高。化学遗传法激活CRH神经元可延迟七氟烷麻醉的诱导并加速苏醒，而化学遗传法抑制则加速诱导并延迟苏醒（图2）。此外，在稳定和深度七氟烷麻醉状态下，光遗传学刺激PVH CRH神经元可诱导皮层快速激活，并出现爆发抑制振荡。因此，PVH CRH 神经元的激活赋予了小鼠对七氟烷GA的抵抗力。
图2 化学遗传法激活CRH神经元延迟七氟烷麻醉的诱导并加速苏醒，抑制加速诱导并延迟苏醒
研究人员发现，抑制PVH CRH神经元有利于诱导七氟烷GA并减轻麻醉后的应激反应。在终止七氟烷给药后，随着应激水平的升高，小鼠的PVH CRH神经元活性也随之升高，而对这一神经元群的化学抑制可以减轻观察到的麻醉后自我理毛和其他一系列与应激相关的行为（图3）。
图3 化学遗传法抑制PVH CRH神经元，减轻七氟烷（Sevo）麻醉后自我理毛和应激相关行为
图4 PVH CRH神经元整合七氟烷麻醉效应和麻醉后应激反应
文章结论与讨论
启发与展望
这些结果揭示，PVH CRH神经元是七氟烷全身麻醉期间连接麻醉效果和麻醉后应激反应的一个重要节点（图4）。该研究为探究临床七氟烷全身麻醉和麻醉后应激提供了新方向。
eLife主编评价：这项研究提供了有效发现，描述了下丘脑室旁核促肾上腺皮质激素释放激素神经元的活动如何调节七氟烷麻醉，以及一种被称为“全身麻醉应激反应”的现象。
原文链接
https://doi.org/10.7554/eLife.90191.1（查看原文链接，请点击文末左下角“阅读原文”跳转）
黄志力教授和陈长瑞副教授为本文共同通讯作者，研究生姜姗、陈璐为论文共同第一作者。本研究得到了国家科技创新2030中国脑计划重大项目、国家自然科学基金等支持。
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原文标题 / eLife｜复旦大学黄志力/陈长瑞发现下丘脑室旁核调控七氟烷全身麻醉和麻醉后应激反应
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