近年来，精准医学的发展迅速，我国肺癌罕见靶点的诊疗水平逐步提升，包括ALK、MET、RET、BRAF、NTRK、HER2、EGFR等在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化。中青年医师作为中坚力量，渴望在临床诊疗、科研成果转化等方面获得更多关于肺癌罕见靶点的赋能和高质量交流平台。
基于上述背景，中关村精准医学基金会于2022年11月启动了第一期“中国肺癌罕见靶点诊疗精英荟——青云研讲台项目”，又于2023年启动第二期，项目累计覆盖逾3000人，涉及20多个省份。该项目前两期受到了广大中青年医生的欢迎，为进一步推动平台建设，助力中青年医师提升肺癌罕见靶点的诊疗和学术科研能力，“中国肺癌罕见靶点诊疗精英荟——青云研讲台全球观点项目”将于2024年5—12月持续开展，增加国内外科研交流，促进科研转化，搭建国内外中青年医生就罕见靶点诊疗的学术和临床问题交流平台；同时鼓励参与该项目的中青年医生积极进行科研文章的投稿。
第六场活动于2024年8月27日举办，邀请广东省人民医院肿瘤医院周清教授，华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授，空军军医大学西京医院张红梅教授，上海市胸科医院蔡旭伟教授共同担任大会主席并致辞。本期会议聚焦肺癌罕见靶点，ALK阳性肺癌从晚期到早期均有最新进展，对于ALK阳性中期肺癌，既往以传统放化疗为主，一项近期研究进展显示在布格替尼诱导治疗下，大比例患者实现从不可切转变成可切；同时如何将靶向药物用得更精致，实现更细致的患者全程管理，对于医生也是全新的挑战。
图1 周清教授、褚倩教授、张红梅教授、蔡旭伟教授致辞
第一篇章：观全球，共研新知
关注全球肺癌领域最新进展，共探肺癌新知，助力患者高质量生活。第一篇章“观全球，共研新知”由张红梅教授和周清教授共同主持。首先中国医药大学附设医院夏德椿教授分享了“Treatment Strategies for Rare Druggable Mutations-Using ALK”+” NSCLC patients as an example”主题报告。目前ALK-TKI靶向药物有一代、二代和三代，患者具有个体化差异，如何排兵布阵为患者提供最佳的治疗方案是临床面临的问题。随后夏教授分享了一例ALK阳性肺腺癌并脑转移年轻男性患者病例（2022年7月就诊），既往Meta分析显示对于ALK阳性伴脑转移的患者ORR最优为布格替尼，因此该患者首选布格替尼治疗，3个月后影像学评估显示肺部肿瘤明显缩小，脑转移肿瘤缩小，后续持续随访显示患者预后长期良好。截至目前（2024年8月）患者仍然在接受布格替尼治疗，治疗过程中未有明显不良反应。在2024年ASCO大会中，CROWN研究更新5年随访PFS及安全性的数据，中位随访时间60.2个月，洛拉替尼组中位PFS仍未达到，OS数据仍不成熟，洛拉替尼的不良反应以及后续治疗选择是限制其一线治疗的因素，特别是神经方面的不良反应。ALTA-1L研究中布格替尼一线治疗后真实世界研究结果显示，一线布格替尼序贯洛拉替尼，中位PFS可达74.7个月，“2+3”是不错的治疗选择。BRIGHTSTAR研究显示ALK阳性晚期肺癌患者经布格替尼序贯局部巩固治疗，3年PFS达到66%，部分患者甚至可实现手术治疗，亚组分析显示基线转移数量较少、全部病灶接受LCT以及基线ctDNA阴性的患者PFS更长。
图2 夏德椿教授做主题报告
随后进入“先见知明，策点未来”的讨论环节，本环节由周清教授主持，夏德椿教授，东莞东华医院陈荣辉教授、浙江大学医学院附属第二医院丁礼仁教授、山西省肿瘤医院郭沁香教授、上海市胸科医院张伟教授共同讨论。ALK阳性肺癌患者有多个靶向药物可供选择，且都纳入了医保，切实减轻患者治疗负担。“2+3”或“3+X”治疗模式都可以获得非常长的PFS，然而目前并没有头对头的对比，临床实践中需要甄别适宜人群。布格替尼强效缩瘤，深度缓解率高，脑转移的疗效区别于其他药物令人印象深刻；在临床实践中洛拉替尼的不良反应发生率比较高，神经类毒性不良反应的管理，需要进行后续研究探索。ALK阳性肺癌患者的停药应十分慎重，目前没有好的biomarker指导实现药物假期。晚期肺癌的局部治疗是目前临床探索的方向，BRIGHTSTAR研究显示晚期ALK阳性肺癌患者一线经布格替尼治疗，进行积极局部治疗可获益。
图3 周清教授主持，陈荣辉教授、丁礼仁教授、郭沁香教授、张伟教授共同讨论
第二篇章：聚前沿，靶握未来
关注前沿热点，促进学术思想碰撞，推动未来肺癌精准治疗的发展。本环节由蔡旭伟教授和褚倩教授主持。首先中日友好医院杨萌教授进行了“追本溯源，肺癌临床研究主要终点选择及交叉用药的影响分析”主题报告。对于RCT研究需要关注临床研究终点，相较于PFS，OS更加客观，但是需要较长的随访时间。近年PFS逐渐成为靶向药物主要研究终点，HR值高低可反映PFS获益程度。在ALK-1L研究中，布格替尼组亚裔人群PFS HR值为0.35，整体人群数据显示4年OS率达66%。交叉设计更符合临床实际，也更高效，但也有一定的局限性，如对OS终点的影响，交叉率越高，将进一步降低OS获益概率。ALTA-1L研究设计允许克唑替尼进展后交叉治疗, 且交叉率高达47%，布格替尼组不仅PFS显著获益，MSM敏感性分析调整交叉用药因素后，则两组生存曲线分开，OS的HR达到0.54，显示出显著的生存获益。研究设计及研究终点的分析与探索对于研究结果的解读至关重要，也是未来研究中的关键方向。
图4 杨萌教授做主题报告
随后，海南省肿瘤医院董文教授带来了“ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选”主题分享。ALK-TKIs的发展十分迅速，目前治疗选择日趋丰富，怎么排兵布阵成为医生幸福的烦恼。部分RCT研究PFS获益并没能转化为OS获益，而ALTA-1L研究允许交叉治疗，布格替尼组PFS获益显著，排除交叉影响因素后，OS的HR达到0.54，4年OS率达66%，亚组亚裔人群分析显示布格替尼显著降低疾病进展和死亡风险65%。一项Meta分析显示布格替尼在亚裔人群PFS获益概率位居第一位。一项NSCLC探索性分析显示，缓解深度越高，则OS和PFS越长，布格替尼完全缓解率高达24%，远高于其他ALK-TKIs；高缓解深度（靶病灶缩小75%以上）患者比例达56%。布格替尼具有更强颅内病灶控制，ALTA-1L研究显示布格替尼BIRC评估降低基线任意脑转移患者疾病进展或死亡风险75%，4年OS率高达71%，死亡风险降低57%。关注疗效的基础上还需要关注不良反应，对于洛拉替尼，高脂血症还好管理，但是精神毒性的处理是临床医生的难点，董教授并举临床实践中遇到的病例说明，因此洛拉替尼不良反应的管理导致一线使用存疑；布格替尼3-4级不良事件主要为实验室血液检查指标升高，大部分患者无症状表现。布格替尼是首个在HRQOL上与克唑替尼有显著差异的 ALK-TKI。对不同EML4-ALK融合变体（尤其是V3患者）、TP53突变等疗效均优于克唑替尼，降低疾病进展和死亡风险达68%。对于ALK耐药，应根据耐药机制，指导后线治疗方案。整体而言，“2+3”或“3+X”应基于不同的个体，采取不同治疗措施。
图5 董文教授做主题报告
随后进入第二部分讨论环节，在褚倩教授的主持下，同济大学附属上海市肺科医院高广辉教授，中国医科大学附属第一医院张凌云教授，复旦大学附属中山医院张勇教授，福建省肿瘤医院朱凯教授进行深入讨论。RCT研究为临床医生提供了用药推荐，但也不能完全照搬，在临床实践中，靶向治疗后寡进展/转移可进行局部治疗，延长靶向药物用药时间，帮助患者活得更久，生活质量更高。OS是临床研究的金标准，交叉用药更符合伦理，更符合临床实际，交叉不影响PFS，但是会影响OS，看待临床研究需要全面看待其临床研究设计，ALTA-1L研究中去除交叉影响后，布格替尼组可实现OS获益。ALTA-1L研究中布格替尼组1/4患者达到了完全缓解，能否实现药物假期还需要进一步探索；“2+3”或“3+X”都是可选的治疗模式，何种模式更佳，仍需要更长时间的验证；ALK耐药后，目前并没有行之有效的个体化治疗方案，期待后续更多的探索。
图6 褚倩教授主持，高广辉教授、张凌云教授、张勇教授、朱凯教授共同讨论
最后，褚倩教授和张红梅教授对本次会议分别进行总结发言。她们对各位嘉宾的精彩分享表示了感谢，并期待与各位业界同仁共同推进肺癌医学治疗的发展，不断优化ALK阳性肺癌治疗手段，确保患者实现长期生存和获得更好的生活品质。
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m.02.2024.09.10.02
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