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近年来，精准医学的发展迅速，我国肺癌罕见靶点的诊疗水平逐步提升，包括ALK、MET、RET、BRAF、NTRK、HER2、EGFR等在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化。中青年医师作为中坚力量，渴望在临床诊疗、科研成果转化等方面获得更多关于肺癌罕见靶点的赋能和高质量交流平台。
基于上述背景，中关村精准医学基金会于2022年11月启动了第一期“中国肺癌罕见靶点诊疗精英荟——青云研讲台项目”，又于2023年启动第二期，项目累计覆盖逾3000人，涉及20多个省份。该项目前两期受到了广大中青年医生的欢迎，为进一步推动平台建设，助力中青年医师提升肺癌罕见靶点的诊疗和学术科研能力，“中国肺癌罕见靶点诊疗精英荟——青云研讲台全球观点项目”将于2024年5—12月持续开展，增加国内外科研交流，促进科研转化，搭建国内外中青年医生就罕见靶点诊疗的学术和临床问题交流平台；同时鼓励参与该项目的中青年医生积极进行科研文章的投稿。
第七场活动为中外交流会议于2024年9月24日成功举办，邀请四川省肿瘤医院李娟教授、中国医学科学院肿瘤医院王燕教授、厦门大学附属中山医院肖莉教授共同担任大会主席并致辞。大会主席致辞道，近年来关于ALK阳性NSCLC的研究进展显著，近期ESMO和WCLC都有最新的研究进展报道，进一步丰富大家对ALK-TKI的理解，为临床实践提供了宝贵的参考，本期会议也邀请了国外的专家学者，一起深入讨论ALK-TKI在ALK阳性NSCLC一线治疗的关键数据与问题，共探肺癌领域前沿进展、共享临床诊疗经验。放眼全球医学最新进展，共同探索肺癌新知，为患者带来希望，为医学贡献力量。第一篇章“观全球，共研新知”由李娟教授、同济大学附属上海市肺科医院何雅億教授、韩国国家癌症中心肺癌中心Prof. Beung Chul Ahn教授共同主持。![]()
图2 李娟教授主持
Prof.Beung Chul Ahn进行了“Optimal treatments of ALK-rearranged NSCLC”的主题报告分享。Ahn教授分享了有关ALK融合NSCLC的治疗方案，关于Brigatinib在ALK阳性NSCLC（NSCLC）治疗中的最新研究数据，强调了其作为一线治疗的显著效果。Brigatinib作为第二代TKI，其无进展生存期（PFS）在一线治疗中达到了24个月，明显优于第一代TKI克唑替尼的11.1个月，风险比为0.48。这一结果特别在脑转移患者中更为突出，Brigatinib的PFS为24个月，风险比为0.25，显示出其在控制脑转移方面的优势。提出，日本J试验的数据显示，Brigatinib的总体反应率高达97%，而12个月的PFS率为90%。在Brightstar试验中，结合局部治疗的Brigatinib显示出更好的长期疗效，2年PFS率为80%，3年PFS率为66%。真实世界研究进一步支持了Brigatinib的临床效果，数据显示真实世界PFS为25.6个月，整体反应率为30.8%。此外，Brigatinib的安全性良好，常见副作用如早期肺炎的发生率约为6%，相较于其他治疗选择更具可控性。这些数据为Brigatinib在ALK阳性NSCLC的临床应用提供了强有力的证据，预示着未来在肺癌治疗中的广阔前景。
图3 Beung Chul Ahn 教授做主题报告随后进入先见知明，策点未来的讨论环节，本环节由何雅億教授、Beung Chul Ahn教授主持，华中科技大学同济医学院附属协和医院周瑞教授、中国医学科学院肿瘤医院徐佳晨教授、上海交通大学附属胸科医院牛晓敏教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院赵荆教授、遵义医科大学第二附属医院何思思教授共同参与。图4 何雅億教授和Beung Chul Ahn教授主持，周瑞教授、徐佳晨教授、牛晓敏教授、赵荆教授、何思思教授精彩讨论会议讨论环节，围绕布格替尼诱导后序贯局部巩固治疗适合早期及高复发风险患者。同时，选择一线ALK-TKI时需考虑基因特征和耐受性，以及不良反应的优化治疗展开讨论。何雅億教授指出此次会议旨在探讨关键的癌症治疗问题，尤其是新型药物和治疗方法的结合。强调当前对ALK阳性患者的研究成果引起了广泛关注，BrightSTAR研究的结果为临床应用提供了有力支持。周瑞教授指出，Brigatinib与放射治疗的联合使用在治疗ALK阳性患者中显示出显著的疗效。提到研究数据显示，参与者的肿瘤控制率达到了90%以上，但也提醒在治疗中需关注可能的肺纤维化风险。徐嘉晨教授 则分享了ALK-TKI的治疗策略，强调将肿瘤视为慢性病的重要性。他表示通过BrightSTAR研究，局部治疗在第四期患者中可行性得到了证实，尤其在药物疗效显著的情况下，局部治疗的成功率高达75%。牛晓敏教授关注于多学科团队在癌症治疗中的作用，她指出通过综合各方面的专业知识，患者的整体生存率提高了约20%。她强调，跨学科的合作对于优化治疗方案至关重要。赵荆教授结合自身临床经验，提到对肺癌患者的长期跟踪研究。他的数据显示在接受联合治疗的患者中，三年生存率从50%提高至75%，这为未来治疗策略的制定提供了重要依据。何思思教授最后分享了她在遵义医学院的研究成果，强调早期介入治疗的重要性。她提到早期发现和干预的患者中，五年生存率提升至80%，并呼吁进一步的研究以优化治疗方案。聚焦医学前沿，带来全新医学视角，把握学术未来发展方向。由王燕教授、肖莉教授担任第二篇章“聚前沿 靶握未来”的主持。浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授分享了“肺癌临床研究主要终点选择及交叉用药的影响分析”。夏教授指出对于肿瘤患者，OS被视为评估肿瘤药物疗效评估的金标准，同时意味着更长的随访时间且受到后续治疗的影响，因此PFS、ORR成为临床研究常用的替代终点，与OS形成互补。然而部分研究结果显示PFS获益并不一定能够转化为OS获益，可能与药物毒性数据删失，交叉治疗/后线治疗、样本量统计学相关。PFS可作为OS替代终点，HR值高低则可反映PFS获益程度，在东西方人群同样存在差异。交叉用药贴合临床实际，FDA批准的非交叉研究与交叉研究的特征比较发现，交叉研究中仅少部分可报告OS显著改善，交叉率越高，将进一步降低OS获益概率。目前临床研究中ALK-TKI相关临床研究的OS数据尚未成熟，ALTA-1L研究比较布格替尼与克唑替尼在晚期 ALK 阳性NSCLC患者中一线治疗的疗效和安全性，交叉率高达47%，去除交叉用药因素后，则两组生存曲线分开，4年OS率达到66%，为患者生存带来一定的参考价值。同时布格替尼降低亚裔人群疾病进展或死亡风险高达65%。因此对于临床研究终点的解读，需要解读临床研究背后的故事，从而真正理解临床药物的特征，从而指导临床用药。![]()
中国医学科学院肿瘤医院仲佳教授进行了“ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选”的主题报告。布格替尼作为二代ALK-TKI，自2022年获批后，已成为一线治疗的重要选择，广泛纳入国内多项临床指南一线首选推荐。ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的选择通常会从PFS和OS的综合决策，环节深度，脑转移，安全性与生活质量，全程布局以及药物可及性6个方面考虑。多项ALK-TKI药物临床研究中，仅布格替尼的ALTA-1L研究允许交叉，布格替尼的4年OS率达到66%，去除交叉因素影响，两组生存曲线分开，HR值为0.54。从PFS角度分析，HR值的高低可反映PFS获益程度，布格替尼组HR为0.43，仅次于洛拉替尼。一项META分析显示在一线治疗亚裔ALK阳性NSCLC晚期惠者的六种治疗药物中，布格替尼PFS最佳的概率位居第一。缓解深度越高，则OS和PFS越长，布格替尼缓解深度达到24%，高深度缓解比例达56%，mPFS达44.1个月，3年OS率高达85%。ALTA-1L研究中，布格替尼治疗颅内转移的患者ORR高达66%，为克唑替尼的5倍，BIRC评估降低基线任意脑转移患者疾病进展或死亡风险75%，4年OS率高达71%，死亡风险降低57%。Meta分析显示布格替尼治疗基线任意脑转移患者缩瘤最佳。从安全性角度考虑，一线治疗需考虑长期的不良事件潜在影响，精神毒性导致洛拉替尼一线使用存疑，临床医生对于精神毒性的处理有所担心。布格替尼不良事件大部分患者无症状表现，主要为实验室血液检查指标升高。在 HRQOL上，布格替尼是首个与克唑替尼有显著差异的药物。布格替尼对不同EML4-ALK融合变体或TP53突变疗效均优于克唑替尼特别是V3患者，降低疾病进展和死亡风险达68%。根据耐药机制，布格替尼治疗后的耐药突变71%为ALK突变，从治疗机制上可以选用其他的ALK-TKI药物获得收益。ALK阳性晚期NSCLC患者一线和后线治疗布格替尼适应症范围的均可医保报销。因此布格替尼是ALK阳性晚期NSCLC患者一线优选。随后进入先见知明，策点未来的讨论环节，由厦门大学附属中山医院肖莉教授主持，福建省肿瘤医院苗茜教授、海南医科大学第二附属医院唐文军教授、山东省肿瘤医院滕菲菲教授、同济大学附属东方医院徐圣葆教授参与精彩讨论图7 肖莉教授主持，苗茜教授、唐文军教授、滕菲菲教授、徐圣葆教授共同讨论讨论环节，四位专家围绕如何优化ALK突变一线治疗展开讨论。苗茜教授强调了临床研究评估指标的重要性，临床医生更关注多终点数据，特别是总生存期（OS）。提到，日本研究的交叉率可达80%，常导致阴性结果，而布格替尼研究的交叉率不足50%仍能取得阳性结果。教授呼吁综合评估危险比（HR）、客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），并关注ALK-TKI的耐药机制以改善治疗效果。唐文军教授指出，临床研究不仅是头对头比较，还需考虑患者选择和药物干扰因素。强调要关注危险比（HR）、短期ORR和PFS，认为长期OS受后线交叉和治疗干预等多重因素影响。在ALK通路的治疗选择中，提到不同分子伴侣和亚型对ALK抑制剂的反应差异，以及高龄患者的管理挑战，呼吁在临床实践中深入探讨这些问题。滕菲菲教授强调，研究终点应服务于研究目的，需以可测量的客观指标为主。在肺癌研究中，除了PFS和OS，HR值也很关键。并指出，ORR和PFS可更快提供结果，而交叉用药的伦理问题可能影响一线治疗的疗效。还提到ALK靶向治疗中的毒性反应，分享了一例因肝毒性导致死亡的病例，呼吁在用药初期定期监测肝功能，以确保患者安全。患者的多样性和具体情况。他强调以OS为主要评价指标的重要性，但同时指出影响因素复杂。徐圣葆教授指出临床评估指标中OS和PFS最受关注，但许多研究显示PFS获益显著，而后续OS未能提升。针对ALTA-1L研究，提到布格替尼相比克唑替尼的临床获益明显，4年OS率达到66%。强调选择药物时需关注PFS和OS，以及药物的不良反应重要性。最后，肖莉教授、李娟教授对本次会议进行总结发言，晚期ALK阳性NSCLC患者经ALK-TKI治疗已实现长生存，达到了WHO 5年临床治愈目标。关于ALK阳性晚期NSCLC治疗策略， Ahn教授分享的布格替尼一线治疗数据为医生提供了多样化的治疗视角。不同临床研究设计对OS结果的影响，需要进行更加细致的统计学分析。布格替尼展现出良好的PFS和OS，缩瘤率和CR率，在脑转移患者中的优势非常明显，也具有良好的安全性。布格替尼已成为ALK阳性NSCLC患者治疗的引领者，期待实现更长时间的生存目标。排版编辑：袁 舒 AME Publishing Company
m.02.2024.09.29.02
