在本书正式出版发售之际，AME科研时间特推送图书内容以飨读者。今天分享的是“系统评价的注册与计划书”。
第十二章 其他
一、系统评价注册的重要性
尽管受到了一些质疑，但截至目前，学术界仍普遍认为系统评价与Meta分析是指导临床决策的最佳证据。系统评价员在开展系统评价时，有义务保证研究报告的透明性和稳定性，并最大限度地减少偏倚。Cochrane协作网在1993年成立之时就规定，研究者应对研究题目进行注册，并提交研究计划与方案。这种模式和理念沿用至今，足以体现其重要性。首先，注册可以在一定程度上避免设计缺陷，保证研究质量。其次，注册可以有效避免预期外的重复研究，减少学术资源的浪费。最后，注册可以保证制作过程中的透明化，且便于检索使用，加强国际交流合作，特别是制定临床实践指南时，可以参考不同国家、不同中心、不同人群的临床差异。标准化的系统评价流程、公开透明的同行评议，对系统评价研究者、委托方及资助方、指南制定者、同行评议者、期刊编辑和公共利益相关者都具有极为重要的意义。
二、注册平台及流程介绍
当前，系统评价和Meta分析的主流注册平台共5个，包括Cochrane协作网、PROSPERO国际化注册平台、Campbell协作网、INPALSY注册平台和JBI循证卫生保健中心[1]。其中，最权威、最方便快捷、应用最广、最受到广泛认可的注册平台当属Cochrane协作网和PROSPERO国际化注册平台。因此，本文着重对这两个平台进行介绍。
（一）Cochrane协作网
Cochrane系统评价是最规范、最系统的，也是质量最高的证据来源。与一般的系统评价和Meta分析相比，Cochrane系统评价有着严格的、特殊的要求，从注册标题、形成计划书，到完成全文都需要经过Cochrane系统评价小组及同行专家评审。注册的基本过程包括选择主题、联系相关系统评价小组、提交申请、获得批准、获取账号、完成计划书、发表计划书、完成全文、发表全文。目前，Cochrane系统评价主要关注干预性、诊断试验准确性、方法学、定性研究和预后研究五大领域。这些系统评价从注册标题开始，均使用专用软件Review Manager（RevMan）进行撰写及管理。Cochrane系统评价的研究方案可以发表在Cochrane图书馆，也可发表在其他刊物上，如Systematic Reviews、BMJ Open等。撰写完成的系统评价优先发表于Cochrane图书馆，亦可在得到相关系统评价小组批准后发表于其他刊物。
下面将以Cochrane图书馆注册流程（表12−1）进行实战讲解。
首先登录Cochrane协作网（www.cochrane.org），找到“About”下属“About the Cochrane Library”选项（图12−1）。
随后，下拉页面，找到“Editorial and publishing staff”下面的“Cochrane Review Group websites”，进入Cochrane系统评价小组网站（图12−2）。
进入网站后，研究者可以看到Cochrane系统评价小组的组别及主要成员（图12−3），选择研究领域，此处以“Urology”为例。
进入Cochrane Urology网站后，点击“Contact us”，即可获取该小组负责人的联系方式（图12−4）。
研究者填写完成注册表后，由系统评价小组进行审核，审核时间一般约2周。审核通过后，研究者需要在2周内完成试验方案（protocol）撰写，这一部分将在后文中进行详解。在protocol发表后，需要在12~18个月内完成综述（review），即正式文章的撰写。
（二）PROSPERO国际化注册平台
PROSPERO国际化注册平台是由英国国家健康研究所下属的评价和传播中心创建的[2]。与Cochrane协作网相比，PROSPERO国际化注册平台旨在进一步确保非Cochrane系统评价研究的客观性与真实性，为临床决策提供强有力的证据。此外，与Cochrane系统评价相比，PROSPERO平台的注册标准相对较低、注册步骤相对简单，注册研究的范围更为广泛，研究完成时间更为灵活，方法学上的要求也相对较低。目前，该网站只接受人体研究和动物研究的系统评价、快速回顾及伞状综述的注册，不接受范围综述或文献浏览类综述的注册。PROSPERO是Cochrane协作网之外最常用的注册网站，The Lancet、《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM）等高级别期刊均认可PROSPERO平台的注册。
虽然PROSPERO平台关注几乎所有类型的系统评价和Meta分析，但要求方法学的系统评价和Meta分析必须涵盖至少一个与患者或临床直接相关的结局指标。此外，对于已经完成资料提取的系统评价和Meta分析，PROSPERO平台是不接受注册的。若想在PROSPERO平台注册，实际工作最多只能进展到资料提取步骤前。因此，研究者在进行文献检索及资料收集前，务必检查该题目是否已在PROSPERO平台上注册，是否已通过审核并分配了注册号。此外，PROSPERO平台不接受勘察性系统评价及传统综述（scoping reviews and literature reviews）的注册[3]。
以往在PROSPERO平台注册的研究是需要由专业人员进行材料审核的，在核对关键信息之后分配注册号，其间需要2~8周。由于注册数量激增，为了不影响研究者进行后续研究，PROSPERO注册平台自2021年起不再使用审核制，而是在研究者完成注册30天后自动分配注册号。随后，PROSPERO注册平台会将注册内容在网站上公开，供读者、其他研究者及同行评议人员阅读及审核。因此，制定一份标准的注册方案尤为重要。下面将通过实例介绍PROSPERO平台标准注册流程。
1.注册账号
第一次使用PROSPERO的用户，需要完成账号注册。研究人员进入PROSPERO国际注册平台官网（https://www.crd.york.ac.uk/prospero/），点击右上方的“Join”，如实填写姓名、通信地址、邮箱、密码、手机号码、单位机构、国家、身份信息、系统评价的方向、个人的研究方向等。填写时务必认真对待，因为这些信息将作为注册时个人信息记录而保留在研究计划中（图12−5）。
2.注册步骤
一般来说，研究者在数据提取之前就需要确定拟注册的Meta分析是否符合注册要求；提交的研究计划须接近最终版本且不会有较大范围的修改；确认团队其他成员没有重复注册，并且确保该注册题目与数据库现有项目不重复，可通过“Search”功能查找相关的注册内容（图12−6）。在满足上述条件后，再去选择到底是注册动物的系统评价还是人体试验的系统评价，通常我们选择人体临床试验进行注册（图12−7）。
接下来，研究者需要正确回答一些问题才能进行下一步注册。相关问题的答案见图12−8。需要说明的是，任何一个问题回答错误都可能导致注册无法进行，但允许修改答案，重新选择后即可继续注册。在审查阶段，PROSPERO的规定是，研究者进行数据提取之前都可以进行注册。因此对于前4项，选择“Started”还是“Not Started”对注册没有影响。但数据提取（data extraction）必须选择“Not Started”，否则无法完成注册。同时，由于偏倚风险评估和数据分析是在信息提取之后进行的，从时间逻辑上讲也必须选择“Not Started”。虽然选择其他选项也会进入注册流程，但是这不符合规范，有可能会被退回。此外，虽然PROSPERO网站支持在线填写，但是笔者强烈建议研究者在注册前在文档中将所需要项目均填写完成，届时再复制到网站进行注册，这也是“Have you written a protocol?”选项中选择是和否都可以通过的原因。
填写完成后点击“register your review”即可进入注册页面填写研究计划。本文将结合PRISMA声明进行实例解读，其中*代表必填项。
（1）Review Title*：以PICOS原则构建文章题目，同时结合PRISMA声明标准，需表明Meta-analysis/systematic review等信息。
示例1
•A systematic review and meta-analysis of rehabilitation in patients with sepsis[4]（体现PI）；
•A network meta-analysis of interventions to control myopia progression in children[5]（体现PO）；
•Minocycline in depressive symptoms: a meta-analysis of randomized controlled trials[6]（体现PIS）。
（2）Original language title：原始题目，若文章不是计划用英文撰写，应在此项目下用撰写文章的语言填写题目。
（3）Anticipated or actual start date*：预期/实际开始时间，按实际情况填写即可。
（4）Anticipated completion date*：预期完成时间，按实际情况填写即可。
（5）Stage of review at time of this submission*：注册时该研究完成的进度，该处须与我们之前进行的选择一致，不能进行更改，因此选择时务必选择“数据提取之前”。
（6）Named contact*：通讯作者姓名，按实际情况填写即可。
（7）Named contact E-mail*：通讯作者邮箱，按实际情况填写即可。
（8）Named contact address：联系地址，按实际情况填写即可。
（9）Named contact number：联系电话，按实际情况填写即可。
（10）Organizational affiliation of the review*：系统评价开展的单位，一般为作者所在的单位，按实际情况填写即可。其中6~10项为账号注册时的信息，若不是使用通讯作者的邮箱进行注册的，则可以在这一步进行修正。
（11）Review team members and their organizational affiliations*：评价小组成员和各自的单位，按实际情况填写即可。
（12）Funding sources/Sponsors*：资助来源。有无资金资助不影响注册是否成功。
（13）Conflicts of interests*：有无利益冲突。
（14）Collaborators：合作者。
（15）Review question*：系统评价拟解决的问题，限制250字。在撰写该项时，通常应表明该研究的目的，可用问句或者陈述句的形式说明。
示例2
①干预性Meta分析：
•Whether could IgA nephropathy patients benefit from omega-3 fatty acids treatment? How do the kidney function and daily proteinuria of IgA nephropathy patients change after taking omega-3 fatty acids comparing with placebos?[6]
•The aim of this meta-analysis of randomized controlled trials is to evaluate the efficacy and safety of adjunctive minocycline for depressive symptoms regardless of the main psychiatric condition.[7]
②率的Meta分析：What is the prevalence of neuropathic pain in patients with symptomatic knee osteoarthritis?[8]
③亦可自问自答：What are the effects of the various optical pharmacoloqical and lifestyle interventions in preventing myopia progression in children? We aim to generate a clinically useful summary of the interventions based on their efficacy.[9]
（16）Searches*：说明检索方式、检索数据库、检索日期和检索限制。这部分内容中不需要给出完善的检索策略（可作为附件上传），列出研究者主要描述检索的方式和检索词的关键词即可。
示例3
•We will search, with no time restrictions, the following databases for relevant English language literature : PubMed ( MEDLINE ) , the Cochrane Central Register of Controlled Trials ( CENTRAL ) and Web of Science. The search string will be built as follows : ( Osteoarthritis OR OA ) AND ( pain ) AND ( neuropathic OR nociceptive OR central sensitization OR DN4 OR pain DETECT OR S-LANSS OR quantitative sensory testing ) .The electronic database search will be supplemented by a manual search of the reference lists of included articles.[10]
•We will search articles in three electronic database including PubMed, EMBASE and Cochrane Library. All the English publications until 30 April 2018 will be searched without any restriction of countries or article type. Reference list of all selected articles will independently screened to identify additional studies left out in the initial search.[11]
（17）URL to search strategy：给出检索策略细节的网址，或者检索方式的链接。此处可上传完整检索策略的PDF文档，上传后则默认可以公开访问。
（18）Condition or domain being studied*：对研究的疾病、健康结局或卫生领域进行简要说明，限制200字。此项相当于是论文背景部分的简化版，一般包括疾病的概述及流行病学数据、干预措施的研究现状与不足等信息。
示例4
•Depression in adults and its treatment using coanitive remediation therapy. Coanitive remediation therapy is the general term for a kind of psychotherapy which focuses on correcting and changing patients adaptations to benign cognition. Its main goal is the remediation of bad coanition, but the patient’s emotions and the behavior can also be changed.[12]
•Supracondylar humeral fracture ( SCHF ) is the extremely common pediatric fracture in children younger than 15 years accounting for approximately 75% of all pediatric elbow injuries. It has been suggested that 96% of all SCHFs are extension-type injuries that occur during falls onto the outstretched hand whereas between 1% and 2% occur through falls onto the olecranon with the elbow flexed. Supracondylar fractures, most commonly, are classified according to Gartland’s criteria: types ( nondisplaced and stable ) , type Ⅱ ( hinged fractures with the posterior cortex intact ) , and type Ⅲ ( completely displaced ).[13]
（19）Participants/population*：给出系统评价的研究对象的纳入和排除标准。该项主要描述PICOS原则中的“P”。在这里需要指出的是排除标准一定是在纳入标准的范围里面再进行排除。
示例5
TRUE:Adults with depression as diagnosed by a clinician or using any recognized diagnostic criteria will be included.
FALSE:Inclusion criteria: Age equal to or less than 18 years old ; Exclusion criteria: Age over 18.
（20）Interventions /exposure*：给出系统评价中的干预和暴露的定义。该项需要着重描述，可简单也可复杂，原则上尽量能够贴近成稿论文即可。
示例6
Physical exercise was the main intervention ( e.g. aerobic exercise resistance exercise and multicomponent exercise program.
（21）Comparators/control*：也就是对照。在观察性研究中，就是非暴露组的定义；在干预性研究中，就是对照组。
（22）Types of study to be included*：纳入的研究类型。一般情况下我们纳入随机对照试验，则可以表述为“Randomized controlled trials（RCTs） will be included”。这一部分也可以对发表时间、语言类型等作限制。例如，Randomized clinical trials will be included irrespective of blinding publication status or language.
（23）Context：对纳入和排除标准的特征信息进行阐述。
（24）Main outcomes*：系统评价的主要结局。可简略写一下名称，例如：overall survival (OS) and progression-free survival (PFS)。或者某个量表的变化，例如：mean change in WOMAC pain。需要结合注册研究的类型进行判断。
（25）Measures of effect*：结局指标的效应量。描述结局指标的效应量，例如：二分类变量选择RR/OR；连续性变量选择SMD/MD；生存分析资料选择HR。
（26）Additional outcomes*：研究相关的其他结果。与主要结局指标方法相同，主要填写系统评价的次要结局指标。
（27）Data extraction*：纳入研究的数据资料的提取。此处内容撰写的中心思想为“两人独立提取，第三人解决分歧”，最好同时写明需要提取哪些信息。
示例7
Two authors will independently extract data. Any disagreement will be resolved by discussion until consensus is reached or by consulting a third author. The following data will be extracted : author, year of publication, country where the study was conducted, study period, original inclusion criteria, total number of people included in the study, doses of progesterone and time of application and mean cervical length.[14]
（28）Risk of bias (quality) assessment*：对系统评价可能存在的偏倚风险进行评估。主要描述偏倚风险评估工具以及实施过程。
示例8
Two reviewers will independently assesses the quality of the selected studies according to the Cochrane Collaboration’s tool for randomized controlled trials. Items will be evaluated in three categories : Low risk of bias, unclear bias and high risk of bias. The following characteristics will be evaluated : Random sequence generation ( selection Bias ). Allocation concealment ( selection bias ). Blinding of participants and personnel ( performance bias ) . Incomplete outcome data ( attrition bias ) . Selective reporting ( reporting bias ) . Other biases . Results from these questions will be graphed and assessed using Review Manager 5.3.[15]
（29）Strategy of data synthesis*：对数据合成方法进行阐述，主要包括以下几个层面的问题：第一，合并的效应量是什么？一般描述策略为二分类变量用RR/OR，连续性变量用MD/SMD；第二，异质性检验的方法和衡量异质性大小的指标是什么？第三，用什么模型合并数据，是固定效应模型还是随机效应模型？第四，是否进行了其他分析，比如敏感性分析/亚组分析、发表偏倚等；第五，用什么软件进行分析？若为网状Meta分析，则需要描述采用贝叶斯/频率数模型进行分析的过程、模型的评价方法、异质性和一致性的检测方法等。
示例9
Risk ratio ( RR ) for both fixed and random effects models ( weighting by inverse of variance ) will be used. A continuity correction will also be used for cells with zero values. Between-study heterogeneity will be assessed using the T 2 and I 2 statistics. According to the Cochrane handbook the I 2 will be considered non important ( <30% ) , moderate ( 30%-60% ) and substantial ( >60% ) . Results will be assessed using forest plots and presented as RRs for the main outcome and secondary outcomes. An influence analysis will be performed to ascertain the results of the meta-analysis by excluding each of the individual studies. Publication bias will be assessed by a funnel plot for meta-analysis and quantified by the Egger method. Statistical analysis will be conducted using STATA software for Mac v15.0 ( Stata Corp.. College Station, Texas ) [module “meta” and F studio v1.0.136 ( The R Foundation for Statistical Computing ) [package “meta v4.2”].[16]
（30）Analysis of subgroups or subsets*：在亚组分析中，应明确分组依据，阐述研究方法，描述可能进行的亚组分析。
示例10
We will consider subgroups such as jurisdiction. clinic type, and location ( rural/ urban ).
（31）Type and method of review*：选择系统评价的类型、所属的健康领域。选择时可多选，选择类型和研究所使用的方法，如干预性/诊断性，Meta分析/网状Meta分析/IPD Meta分析等。健康领域则根据须注册的系统评价所研究的方向进行选择。
（32）Language：对于研究的语言进行选择，此处语言指的是Meta分析发表的语言，研究者按实际情况填写即可。
（33）Country：对开展研究的国家进行选择，按实际情况填写即可。国内作者选择“中国”。
（34）Other registration details：研究的其他细节，按实际情况填写即可。
（35）Reference and/or URL for published protocol：研究的参考文献或发表方案的网址信息，按实际情况填写即可。
（36）Dissemination plans：传播计划，可不填。
（37）Keywords：系统评价的主要的关键词，按实际情况填写即可。
（38）Details of any existing review of the same topic by the same authors：如对系统评价注册的内容有更新，需要提供早期版本的详细信息，包括完整的参考书目。
（39）Current review status*：系统评价的当前进展和状态，此项按实际情况填写即可。该项主要分为：
•Ongoing（进展中）；
•Completed but not published（已完成尚未发表）；
•Completed and published（完成且已发表）；
•Completed published and being updated（完成和更新）；
•Discontinued（放弃）。
（40）Any additional information：与系统评价相关的信息的填写。
（41）Details of final report/publication（s）：报道/发表后的细节内容填写。
在上述内容填写完成后，依次点击“Submit”→“Save”→“Exit”即可退出界面，通过审核后系统将发送邮件到研究者的邮箱，并分配注册号。至此，一项完整的PROSPERO系统评价注册就完成了。
（三）Campbell协作网[1-2]
Campbell协作网（https://www.campbellcollaboration.org/）成立的初衷是和Cochrane协作网建立合作，在社会、心理、教育、司法犯罪及国际发展政策等非医学领域提供科学严谨的系统评价和决策依据。对于Campbell系统评价的注册，需要经过3个基本步骤，即注册题目、发表研究计划书、撰写全文。在题目注册阶段，研究者须联系相应的专业组填写题目注册表，随后开展研究计划的撰写工作，主要完善研究主题和研究方法等。一般来说，研究者在研究计划撰写阶段需补充论文中的相关内容，进一步阐述Campbell注册题目，并确定研究实施的具体步骤。在全文撰写阶段，研究者须按照研究计划纳入研究，进行质量评价，撰写结果及讨论部分，将相关文献的结果合并。在Campbell协作网上注册的系统评价将优先发表于Campbell图书馆，亦可在取得许可后发表于其他刊物。
（四）INPALSY注册平台[2]
INPALSY注册平台成立于2020年初，其优势在于回复时间极快，但该平台的权威性尚不明确。
（五）JBI循证卫生保健中心[1-2]
JBI系统评价是JBI循证卫生保健中心及其附属团队依据JBI提供的统一标准，使用在线制作软件完成，并发表于JBI系统评价与应用报告数据库的系统评价。JBI系统评价主要关注护理领域。与Cochrane协作网类似，研究者初次注册JBI系统评价须获得JBI图书馆网站注册账号，经过至少2名系统评价员严格考核后才能完成系统评价的注册。这些系统评价员专门从事系统评价方法培训，一般来自JBI循证卫生保健中心、Cochrane协作网或Campbell协作网。不同类型的JBI系统评价的题目注册、方案书与全文的制作与报告的流程无较大区别。其注册大致流程如下：选题完成后，研究者填写JBI系统评价题目注册表并通过Email发送至JBI证据合成研究中心，以申请题目注册。注册获批后，注册的题目将出现在题目注册页（http://joannabriggs.org/research/registered_titles. aspx），系统评价员可通过注册页浏览注册题目的相关信息；然后是完成计划书、发表计划书、撰写全文、发表全文。与Cochrane系统评价相似，JBI系统评价须使用JBI循证卫生保健中心提供的SUMARI在线程序。完成的系统评价将由JBI图书馆优先发表，亦可选择发表在《国际循证医疗保健杂志》（International Journal of Evidence-Based Health Care）期刊上。
三、计划书的撰写原则
系统评价和Meta分析的本质是对原始文献的二次综合分析和评价，因此，系统评价和Meta分析的结果容易受到评价方法、评价员认识水平及原始研究的质量的影响。所以在文献收集之前，研究人员应当首先着手撰写计划书。计划书主要包括背景、目的和方法等内容，其中方法学部分的描述是重点，主要内容包括研究的纳入与排除标准、检索策略的制订、数据收集和分析的方法。下面我们结合已发表在Cochrane图书馆的《辅助生殖技术：Cochrane系统综述概述》一文[17]，对Cochrane系统评价计划书的撰写进行讲解[18-22]。
（一）背景
研究背景主要是介绍立题依据，描述研究问题的重要性及不确定性、干预措施可能起效的作用机制等。包括概念介绍、流行病学特点、相关危险因素、当前诊疗手段现状和存在的问题、系统评价的必要性和合理性等内容。下面从研究情况、干预措施、干预措施可能有效的作用方式和机制等方面进行描述。
1.研究情况
对于研究情况描述，主要包括以下几点内容。
（1）基本概念：对拟研究的疾病或健康问题进行简明扼要准确的定义，1~2句话即可。
（2）流行病学：应基于全球视角，包括对不同年龄、性别和地区的人群的发病率、死亡率、伤残率、生存质量、经济负担等影响，反映出拟研究疾病或问题的危害性及重要性。
（3）危险因素：指与疾病发生、发展相关的主要致病因素和危险因素，以及这些危险因素与不同治疗方法选择的相关性与必要性的联系等。例如，近视是由多种因素形成的，主要与遗传和环境等因素相关。考虑到改变遗传几乎无可能，故尝试对近视形成的环境进行调整。
（4）临床诊断标准：简要介绍疾病或健康问题相关目前公认的诊断标准，注意鉴别诊断和排除要点。
（5）现有治疗方案及存在的问题：当前治疗的方案、适用条件及局限性。
示例1
Description of the condition
【基本概念、流行病学、临床诊断标准】As many as one in six couples will encounter problems with fertility, defined as failure to achieve a clinical pregnancy and regular intercourse for 12 months.【流行病学】Increasingly, couples are turning to assisted reproductive technology ( ART ) for help with conceiving and ultimately giving birth to a healthy live baby of their own.【危险因素、现有治疗选择及存在的问题】Fertility treatments are complex, and each assisted reproduction cycle consists of several steps. If one of the steps is incorrectly applied, the stakes are high as conception may not occur. With this in mind, it is important that each step involved in assisted fertility treatment is supported by good evidence from well-designed studies. This review summarizes the evidence for the different steps of an ART cycle.[17]
2.干预措施
若干预措施是药物，应当描述临床用药的剂量范围、代谢、效果和持续时间等；若是非药物措施，就应包括其定义、类型介绍及作用原理、产生效果的界定和中西方理论与实践的差异等。以针灸为例，描述应包括针灸的定义、不同类型介绍及作用原理、产生效果的界定和中西方针灸理论与实践的差异等。
示例2
Description of the interventions
Assisted reproductive technology ( ART ) consists of procedures that involve the in vitro handling of both human oocytes and sperm, or of embryos, with the objective of establishing a pregnancy.
Once couples have been prepared for treatment, the following steps make up an ART cycle.
•Drugs are initiated to stimulate growth of multiple ovarian follicles, while at the same time other medications are given to suppress the natural menstrual cycle and down‐regulate the pituitary gland.
•After ovarian stimulatory drugs are initiated, monitoring is undertaken at intervals to assess the growth of follicles.
•When the follicles have reached an appropriate size, the next step involves giving a drug to bring about final maturation of the eggs ( known as ovulation triggering ) .
•The next step involves egg collection ( usually with a transvaginal ultrasound probe to guide the pickup ) and, in some cases of male infertility, sperm retrieval.
•Next is the fertilisation process, which usually is completed by in vitro fertilisation ( IVF ) or intracytoplasmic sperm injection ( ICSI ).
•Laboratory procedures follow for embryo culture : culture media, oxygen concentration, co-culture, assisted hatching, etc.
•Embryos are then placed into the uterus. Issues of importance here include endometrial preparation, the best timing for embryo transfer, how many embryos to transfer, what type of catheter to use, the use of ultrasound guidance, need for bed rest, etc.
•Then comes luteal phase support, for which several options are available, including administration of progesterone, oestrogen ( E2 ) , and human chorionic gonadotrophin ( hCG ).
Finally, adverse effects, such as ovarian hyperstimulation syndrome, can be associated with the assisted reproduction process.[17]
3.干预措施可能有效的作用方式和机制
应强调干预措施在理论上的合理性，为什么所研究的干预措施对潜在的受试者会有效。可以通过引证文献报告，介绍类似干预措施在其他人群中的有效性等证据，提出拟研究的干预措施可能安全有效的证据。
示例3
How the intervention might work
Assisted reproductive technology ( ART ) is applied to treat a variety of causes of infertility by collecting gametes, creating embryos from these in the laboratory, and transferring the most viable embryo into the uterus.[17]
4.研究问题的不确定性和制作系统评价的必要性
应强调干预措施在理论上的合理性，为什么所研究的干预措施对潜在的受 试者会有效。这部分内容需要引证大量文献佐证自己的观点。
示例4
Why it is important to do this overview
【干预措施在理论上的合理性】The significance of this process of reviewing reviews on ART is that it highlights evidence indicating the best methods for each step in the ART cycle, which can lead to simplifying and improving the process.【可能的作用或效果证据】The outcome should be an increase in live birth rates from assisted reproduction, along with a reduction in adverse events, such as ovarian hyperstimulation syndrome and multiple pregnancy.[17]
（二）目的
用一句话表明制作系统评价的主要目的，明确关注干预措施对某疾病或健康问题的具体治疗效果。可使用以下格式：“评估××干预措施或对照措施治疗××人群××疾病/××问题和××特定背景的××健康问题的效果”。
示例5
Objectives
To summarise the evidence from Cochrane systematic reviews on procedures and treatment options available to couples with subfertility undergoing ART procedures.[17]
（三）确定纳入排除标准
系统评价纳入排除标准不能根据个人喜好来确定。通常情况下，在确定原始研究的纳入排除标准（即选择标准）时，需要从以下几方面进行考虑（简称PICOS）：①研究对象的类型（types of participants），如所患疾病类型及其诊断标准、研究人群的特征和场所等；②研究的干预措施（types of interventions）和作为对照的措施（types of comparisons）；③研究结局指标（types of outcome measures）；④研究的设计方案（types of studies）。
1.研究的设计类型及研究对象类型
选择何种研究类型进行系统评价，需要根据拟研究的问题来确定。如果同时有多种试验设计可以回答拟研究的问题，那就应该优先选择方法学质量较高的研究类型。在选择研究对象方面，应使用明确的标准来界定研究的临床场景，人群所患疾病的类型，以及疾病的定义或诊断标准。同时，为保证研究人群的代表性，应尽可能避免不恰当的纳入排除标准。
2.干预措施与对照措施
在交代干预措施和对照措施时，应交代二者的强度、时间、频率、实施主体及其资质、患者培训状况等。此外，还应考虑干预措施的强度与结局指标之间的关联。若干预措施是药物，应考虑药物的制剂类型、给药途径、剂量、持续时间和频率等因素。若是复杂干预（如教育或行为干预），应界定其核心要素。
3.结局指标
Cochrance系统评价结局指标主要涉及3个方面的内容：确立结局指标、结局指标的测量方式和结局测量的时间。确立主要结局指标的方法是先列出所有与系统评价问题相关的结局指标，并按照重要性进行排序，从中选择出与本次系统评价关系最密切、最具有说服力的结局指标。主要结局指标一般不超过3个，最好是1个。系统评价和Meta分析得出的关于干预措施疗效的结论，应该是基于主要结局指标。对于未能入选主要结局指标的其他疗效评价指标，一般 归为次要结局指标。次要结局指标也可以被设定为系统评价相关的其他结局指标，如间接指标（如实验室结果或影像资料）和替代指标。虽然这些指标的说服力不如临床终点指标，但它们有助于我们更深刻地理解干预措施的疗效和安全性。然而，由于间接指标或替代结局指标可能会产生潜在的误导，故建议实际中应尽量避免将这些指标审定为主要结局指标。若确实需要使用，应注意谨慎解释。对于不良反应或副作用指标的界定最好按程度来进行量化，如按轻、中、重度进行分级。确立结局指标的测量方式包括客观测量和主观测量方法。前者主要由客观仪器来进行检测，比如每只近视眼屈光度。后者主要由受试对象、研究者主观判断或决定，比如回答问卷调查、根据影像学检查确定无瘤生存时间。对于结局的测量，一定要注明时间，因为不同的测量时间会影响结局指标，进而影响系统评价的结果。
示例6
Criteria for considering reviews for selection
Only published Cochrane systematic reviews were considered in this overview. Cochrane reviews in preparation ( published protocols and titles ) were identified for future selection.
Participants Participants in eligible studies were couples with subfertility seeking a pregnancy and undergoing ART. Specifically, participants included women with endometriosis, women with a previous poor response or recurrent pregnancy losses, and couples undergoing frozen embryo replacement cycles, oocyte donation cycles or both.
Interventions Reviews of in vitro fertilisation ( IVF ) and intracytoplasmic sperm injection ( ICSI ) were considered. Reviews of intrauterine insemination and ovulation induction were excluded from the overview.
Outcomes The primary outcome of this overview was live birth, or the composite outcome of live birth or ongoing pregnancy, as reported by the individual reviews.
Secondary outcomes were clinical pregnancy, multiple pregnancy, miscarriage, and ovarian hyperstimulation syndrome.[17]
（四）制订检索策略与检索文献
在制订检索策略时，应明确检索数据库名称、检索起止日期和文献语种。制作系统评价至少应检索以下几个数据库：Cochrane图书馆试验注册库、相关专业数据库、Medline、EMBASE和试验在研数据库。同时，还应在计划书中注明是否进行人工检验，包括人工检索灰色文献（如内部报告、会议论文）、查找相关研究参考文献清单或与研究作者进行联系等。检索策略的制订应尽可能系统和全面，具体可参考类似的、已发表的系统评价（特别是Cochrane系统评价）的检索策略，或请教信息检索专业人员。
示例7
Search methods for identification of reviews
The Cochrane Database of Systematic Reviews was searched on 4th May 2018, using the term ‘Assisted Reproductive Technology’. The search term was limited to title, abstract, or keywords. No other databases were searched.[17]
（五）数据收集与分析
该部分主要描述数据的收集和分析方法，主要包括以下11点。
（1）选择与纳入临床研究：如果条件允许，应由两位以上作者分别阅读题目和摘要进行初筛。在排除明显不相关文献后，再阅读余下研究的全文，判断研究是否符合纳入标准。若对研究的设计细节存在疑问以至于无法判断是否符合纳入标准，可以直接联系作者后再进行判断。
（2）提取数据：系统评价员应预先设计出数据提取表（可参照前面章节的介绍），明确需要提取的数据及提取数据的方法。也可以按照Cochrane协作网专业小组提供的数据提取表格进行数据提取。通常应由两名或以上系统评价员独立地提取数据，以确保数据提取过程无误。对于部分无法获取的数据，可以联系研究作者提供。
（3）评估纳入研究的偏倚风险：也称纳入研究的偏倚风险评估，也就是用公认的质量评价工具对纳入研究的质量进行评价。Cochrane随机对照试验偏倚风险评估包括6类指标：随机分组方法，分组方案隐藏，对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法，结果数据是否完整，选择性报告研究结果和其他偏倚来源。在填写计划书时应注意：第一，偏倚风险评估是否是由两名以上的系统评价员独立进行的。第二，如何解决系统评价员之间的分歧。
（4）干预/治疗效果的测量：计划书中应明确反映疗效或关联强度的指标是什么，何时测量，采用何种方法测量。Meta分析中常用的反映疗效或关联强度的指标包括优势比（OR）、相对风险（RR）或危险差（RD）、均数差（MD）、标准化均数差（SMD）和加权均数差（WMD）等。
（5）分析单位：即在一项调查中所研究的对象。一般来说，系统评价所纳入的每一项研究都需要收集每一个分析单位的相关资料，并将这些分析单位聚合起来，进而描述这些分析单位所组成的群体（研究的样本），以及这一群体所代表的更大的群体（总体）中存在的某种现象。对于分析单位的制订，在标准研究中，如病例−对照研究（case−control study）、队列研究（cohort study）和RCT研究，主要以个体作为分析单位（unit of analysis issues）；若在一些非标准的研究中，如群组随机试验（cluster−randomized trails）、交叉试验（cross−over trails）或多个治疗组的研究（studies with multiple treatment groups），研究可能会按照班级、家庭、社区等形式实施，此时分析单位就需要调整为群体。
（6）缺失数据的处理：考虑到数据缺失在Meta分析中不可避免，计划书中应当描述数据缺失的处理方案。缺失数据的处理主要从以下两方面考虑：一是基线是否发生变化，患者的失访情况，如是否进行了意向性分析；二是统计学相关的数据缺失，比如录入失误造成的数据缺失、主观丢弃导致的数据缺失、完全随机缺失（missing completely at random，MCAR）、随机缺失（missing at random，MAR）、完全非随机缺失（missing not at random，MNAR）等，可通过与作者联系和使用相应统计学方法处理。
（7）评估异质性：系统评价中提及的异质性常包括统计学异质性和临床异质性。对临床异质性进行评估时，应当描述确定临床异质性的方法和标准。统计学异质性主要通过以下3种途径来确定：观察森林图的重叠程度、I2、卡方检验等。通过观察方法或卡方检验可以判断研究之间有无异质性，I2则可以判断异质性的大小。通常认为I2<50%时，研究异质性可以接受。原则上，只有当纳入的研究之间不存在异质性，才可以进行Meta分析。
（8）评估报告偏倚：在计划书中，还应当描述确定发表偏倚和其他报告偏倚的方法。通常可以借助漏斗图、统计学检验等进行判断。但需要注意的是，不对称漏斗图不一定是由发表偏倚引起的，而发表偏倚也不一定会导致漏斗图的不对称。
（9）数据合成：若可进行Meta分析，计划书中应当描述固定效应模型或随机效应模型的选择条件。当纳入多个同质性好的研究时，选择固定效应模型进行数据合并。若纳入的研究间存在较大异质性，可选随机效应模型或放弃Meta分析，同时分析异质性的原因。通常情况下，可以从以下几方面考虑异质性的来源：研究设计、测量方法、用药剂量和方法、疗程长短、病情轻重、对照组设置等。一般可通过亚组分析和Meta回归来分析异质性来源。
（10）亚组分析：计划书中应事先列出需要进行的亚组分析。亚组分析应事先计划，且数量尽可能少。
（11）敏感性分析：敏感性分析是用于评估系统评价或Meta分析结果稳定性的分析方法。分析方法包括改变研究类型（排除某个特定研究）、模拟缺失数据（imputing missing data）或选择不同的Meta分析方法（固定效应模型或随机效应模型）重新分析。
（六）计划书撰写示例
Data collection and analysis
【选择与纳入临床研究】Selection of reviews We selected reviews addressing the stages or steps of ART interventions. One review author identified these reviews and a second review author confirmed them. We resolved disagreements by consensus or by discussion with a third party.
【分析单位】We separated reviews according to the following topics ( discussed under these headings ).
1. Indication for ART
2. Pre‐ART and adjuvant strategies
2.1.1. Lifestyle advice
2.1.2. Surgical therapy
2.1.3. Medical therapy
2.1.4. Alternative therapy
2.2. Strategies for selected populations
3. Down‐regulation with agonists or antagonists
4. Ovarian stimulation
5. Ovulation triggering
6. Oocyte retrieval
7. Sperm retrieval
8. Laboratory phase
9. Embryo transfer
10. Luteal phase support
11. Prevention of ovarian hyperstimulation syndrome ( OHSS )
12.Frozen embryo replacement cycles
Data extraction and management【提取数据】For the 2018 update, two review authors ( JM and CF ) independently extracted data on the above outcomes. We resolved disagreements by consensus.【缺失数据的处理】When significant data were missing, we contacted the original review authors for assistance. We extracted and reported in additional tables information concerning the following.
•Population demographics: participant characteristics.
•Review characteristics: the number of included trials ; the number of participants ; the date the review was assessed as up‐to‐date ; interventions and comparisons ; all outcomes ; and limitations of the review.
•Statistical summary: summary effects from relevant comparisons and outcomes.
【干预/治疗效果的测量】We used the same effect measures as were used in the original reviews, in most cases odds ratios. Problems can arise if the odds ratio is misinterpreted as a risk ratio. For interventions that increase the chance of events, the odds ratio is larger than the risk ratio, so misinterpretation will tend to overestimate the intervention effect, especially when events are common ( with, say, risk of events > 20% ) . For interventions that reduce the chance of events, the odds ratio is smaller than the risk ratio, so that again, misinterpretation overestimates the effect of the intervention.
Assessment of methodological quality of included reviews
Quality of included reviews We assessed the quality of the included reviews using the AMSTAR tool. We noted in each case whether the literature search had been conducted or updated within the past three years.
Quality of evidence from primary studies in included reviews
【评估纳入研究的偏倚风险】We used the GRADEPro “Summary of findings” tables from each review ( or, if necessary, we constructed such a table ) to indicate the quality of evidence for the main comparisons. We took into account the following criteria: study limitations ( i.e. risk of bias ) , consistency of effect, imprecision, indirectness, and publication bias.
Data synthesis【数据合成】We prepared a narrative description of the included trials and did not conduct a network meta‐analysis.
We summarised the main results of the included reviews by categorising their findings within the following framework, organised by topic.
•Effective interventions: indicating that the review found evidence of effectiveness for an intervention.
•Promising interventions ( more evidence needed ) : indicating that the review found some evidence of effectiveness for an intervention, but that more evidence is needed.
•Ineffective interventions: indicating that the review found evidence of lack of effectiveness for an intervention.
•Probably ineffective interventions ( more evidence needed ) : indicating that the review found evidence suggesting lack of effectiveness for an intervention, but that more evidence is needed.
•No conclusions possible due to lack of evidence: indicating that the review found insufficient evidence for review authors to comment on the effectiveness of an intervention.
Authors of the overview determined that the choice of category reflected the conclusions of the original review authors. We resolved disagreements by discussion between overview authors to reach a consensus.
This approach to summarising the evidence was based on a Cochrane Overview of pain management in labour, which categorises interventions as “What works” “What may work” and “Insufficient evidence to make a judgement”.[17]
上述内容即为一份标准的Cochrane计划书所应涵盖的基本要素。计划书完成后，应送交相应评价小组审阅，通过方法学专家和同行专家评审，对研究目的、方法提出修改意见。系统评价员根据评审结果仔细修改，再将计划书送至评价小组评审，直到符合发表要求为止。经评审合格的系统评价计划书将发表在Cochrane图书馆上，并广泛征求意见，确保系统评价实施方法完善可靠。
四、如何在论文中体现注册与计划书
在PRISMA 2020版中，对于注册与计划书的要求[23]：第一，研究者需要提供注册信息，包括注册名称和注册号，或说明是否注册。对于系统评价员来说，可以采用“平台名称+注册号”的模式来撰写这部分内容。具体写法示例如下。
示例1
•The review protocol was registered with PROSPERO, CRD42021266338.[24]
•This systematic review has been registered in the International Prospective Register of Systematic Reviews ( PROSPERO ; Registration ID : CRD42021260612 ).[25]
第二，研究者需要描述该研究可以访问审查计划书，或说明未准备计划书。此外，研究者还需要描述和解释在注册时或在计划书中提供信息的任何修改。
示例2
•Note that the full review protocol can be accessed in online supplemental file.[26]
• Given that quantitative studies are often influenced by publication bias, amendments will not be made on this review protocol because of the findings from the included studies.[27]
以笔者的经验来看，随着系统评价和Meta分析的系统化、规范化，目前多数高级别期刊（如The Lancet、NEJM等）均对系统评价和Meta分析类研究有较高的要求。比如要求作者在投稿前自查PRISMA声明规定的条目，并填写报告规范清单。Frontiers、Hindawi等出版社旗下的杂志要求稍低，初审时并不要求作者注册，但在审稿阶段，很多审稿专家会建议作者按照PRISMA声明清单交代注册问题。因此，在开展系统评价和Meta分析之前，强烈建议系统评价员预先进行注册，并提交对应的计划书，以确保研究规范、透明和科学。
（范博，黄元彬，刘志宇）
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