3例非小细胞肺癌患者在奥希替尼治疗期间发生肺栓塞并通过同步抗凝治疗安然恢复：3例报告 | 《肺癌病例报告》连载

3例非小细胞肺癌患者在奥希替尼治疗期间发生肺栓塞并通过同步抗凝治疗安然恢复：3例报告

在一项随机III期试验(FLAURA试验)中，与第一代表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)相比，奥希替尼(第三代EGFR- TKI)显著延长无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)^[1]。因此，它已成为EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗方案。

静脉血栓栓塞(VTE)包括深静脉血栓形成和肺栓塞(PE)，是与癌症相关的重要并发症，也是癌症患者主要的死亡原因之一。癌症患者作为VTE的危险因素，VTE的发生频率是非癌症患者的4 ~ 7倍^[2]。化疗是VTE的危险因素^[3]，某些药物如贝伐单抗也是危险因素^[4]。

先前的一项研究确定了第一代EGFR-TKI是血栓形成的危险因素^[5]。已知EGFR-TKI可激发血小板活化。这种血小板活化可能通过血小板黏附、聚集和释放反应促进血栓形成^[6]。另一方面，奥希替尼是否是VTE的危险因素尚不清楚。此外，关于奥希替尼使用期间的血栓形成治疗方案的相关证据仍很有限。在本系列病例中，我们报告了三例在奥希替尼治疗期间发生VTE并能够安全地继续使用联合抗凝治疗的患者。根据CARE报告清单，我们报告了以下三个病例(查询网址：https://tlcr.amegroups.com/article/view/10.21037/tlcr-22-419/rc)。

案例展示

病例1

一名有35包/年吸烟史的71岁男性，于2018年9月被诊断为ⅣA期肺腺癌(LUAD) (cT1cN3M1b)，携带EGFR L858R突变。于2018年11月开始使用奥希替尼(80 mg /d)。两个月后，计算机断层扫描(CT)显示原发肿瘤部分反应良好。随后，由于出现皮疹、瘙痒等不良反应，剂量降至40 mg/d。2021年4月，患者出现双侧不对称腿部水肿和3级血小板减少症。D-二聚体水平高达17.6 μg/mL，随后的增强CT显示肺动脉和下肢静脉血栓形成(图1A)。患者立即给予阿哌沙班抗凝治疗，并停止奥希替尼治疗。两周后，增强CT显示血栓减少(图1B)，重新开始奥希替尼治疗，同时继续阿哌沙班治疗。开始奥希替尼治疗后的PFS为40.7个月，重新开始奥希替尼治疗后的PFS为11.4个月。患者目前仍在接受奥希替尼治疗，无VTE复发。

图1 病例1静脉血栓栓塞发病时和持续使用奥希替尼并联合抗凝治疗后的CT对比。下肢肺动脉和肺静脉血栓形成(A)。开始抗凝治疗2周后，CT造影显示血栓减少(B)。红色箭头表示血栓形成。CT，计算机断层扫描。

图2 病例2静脉血栓栓塞发病时和持续使用奥希替尼联合抗凝治疗后的对比CT。对比CT扫描显示双肺动脉血栓形成(A)。抗凝治疗开始后6周的对比CT扫描未显示血栓形成(B)。红色箭头表示血栓形成。CT，计算机断层扫描。

病例2

一名66岁的非吸烟男性于2017年10月被诊断为ⅣB期肺腺癌 (cT4N0M1c)，并携带EGFR 19外显子缺失。在对脊髓和脑转移进行姑息性放射治疗后，于2018年1月开始使用吉非替尼250 mg/d。15个月后，因双侧肺转移终止治疗。使用液体活检检测到EGFR T790M突变，并于2019年5月将吉非替尼切换为奥希替尼80 mg/d，实现了部分缓解。开始使用奥希替尼9个月后，患者在常规CT扫描中偶然诊断为PE(图2A)。患者在接受奥希替尼治疗的同时给予依多沙班抗凝治疗。6周后，对比CT显示血栓消失(图2B)。奥希替尼和依度沙班继续治疗，无PE复发。PE发病8个月后，观察到胸腔积液恶化和病变播散，停用奥希替尼。

图3 病例3静脉血栓栓塞发病时和持续使用奥希替尼并联合抗凝治疗后的对比CT。对比CT扫描显示肺动脉和下腔静脉血栓形成(A)。抗凝治疗开始7天后对比CT扫描显示血栓减少(B)。抗凝治疗开始5个月后对比CT扫描显示血栓消失(C)血栓形成。CT，计算机断层扫描。

病例3

一名74岁男性，吸烟史20包/年，于2015年4月被诊断为ⅠB期肺腺癌 (cT2aN0M0)，携带EGFR L858R突变。2015年7月行右上肺叶切除术；然而，2019年5月癌症复发，并伴有胸膜播散和纵隔淋巴结转移。于2019年6月开始使用奥希替尼(80 mg/d)。6周后，CT显示部分缓解。随后，由于乏力，在患者的要求下，剂量减少到40 mg/d。在开始奥希替尼治疗8个月后，患者因左小腿水肿和疼痛而住进急诊室。经皮血氧饱和度为88%(室内空气)，用力后进一步降低。患者需要通过鼻导管给氧1 L/min。循环动力学稳定。对比CT扫描显示双肺动脉、髂总静脉和持续的左下腔静脉血栓形成。患者被诊断为VTE，在接受奥希替尼治疗的同时给予阿哌沙班抗凝治疗(图3A)。入院7天后，造影CT显示血栓减少(图3B)，当患者从呼吸衰竭恢复后，停止给氧。随后继续给予奥希替尼和阿哌沙班治疗。VTE发生5个月后，对比CT显示血栓消失(图3C)。VTE发生7个月后，出现转移性纵隔淋巴结肿大。纵隔淋巴结进行放疗后，继续使用奥希替尼，并未继续使用阿哌沙班。VTE发生14个月后，纵隔淋巴结转移灶再次进展，停用奥希替尼。即使不使用阿哌沙班，奥希替尼治疗也未观察到VTE复发。

伦理声明

本研究中执行的所有程序均符合规范，符合机构和/或国家研究委员会的伦理标准以及《赫尔辛基宣言》(2013年修订)。本病例报告和随附图片的发表已获得患者的书面知情同意。本期刊编辑部可查阅该书面同意的副本。

讨论

我们报告了3例在奥希替尼治疗期间发生VTE的患者，他们在接受伴随抗凝治疗的同时能够安全地继续使用奥希替尼。这三例患者的临床背景见表1。三例VTE发病后的PFS分别为11.4+、7.7和6.1个月。从VTE开始的OS分别为11.4+、26.0 +和25.9+个月。很难将VTE解释为肺癌引起的Trousseau综合征，因为所有患者在使用奥希替尼治疗疾病控制期间都发生了VTE。当疾病得到控制时，发生VTE的风险较低^[7]。此外，所有患者Khorana评分(VTE的一个危险因素)均为1，指示低风险组^[8]。6个月后VTE的累积概率在低风险组中较低(3.8%)。因此，这些患者VTE的发生被认为可归因于奥希替尼的使用。在这三个病例中，我们无法确定任何预测VTE的因素。此外，从开始使用奥希替尼到发生VTE的时间也从7.7~29.3个月不等。Shiroyama等人报道了一例VTE发生在奥希替尼治疗过程的第16天的病例^[9]。这些发现表明，即使长期使用奥希替尼后，在服用奥希替尼期间也可能发生VTE。

表1  研究患者的特征

与奥希替尼相关的VTE风险尚不清楚。在FLAURA研究中，1.4%(4/279)的患者观察到静脉血栓栓塞(VTE)^[1]。Petrelli等人回顾了17项调查奥希替尼治疗NSCLC的前瞻性和回顾性研究的数据，报道VTE的发生率为2.4%^[10]。当报告仅限于随机试验时，与对照组相比，使用奥希替尼发生VTE的相对风险往往更高，为1.45(95%可信区间，0.56~3.78；P=0.45)，尽管差异无统计学意义。相反，一项对126例接受奥希替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者的前瞻性观察研究报告了更高的VTE发生率(10/126, 7.9%)^[11]。在我院，95例患者中有3例(3.2%)在奥希替尼一线和二线治疗期间发生VTE，高于FLAURA研究中观察到的发生率。在现实世界中，奥希替尼可能有更高的发生VTE的风险，这应该在临床实践中加以考虑。

ASCO VTE预防临床实践指南^[12]不建议所有癌症患者使用常规抗凝治疗预防VTE。然而，在高危病例中，如有活动性恶性肿瘤和急性内科疾病或活动能力降低的住院患者，以及有癌症的高危门诊患者(Khorana评分为2分或更高)，可提供药物的血栓预防。例如，在AVERT研究中，在开始化疗的中高危的门诊癌症患者中，阿哌沙班治疗导致VTE的发生率明显低于安慰剂^[13]。

奥希替尼使用期间VTE的治疗方案缺乏证据。在使用奥希替尼期间发生VTE后，使用奥希替尼再治疗成功的报道只有一例^[9]。此外，在VTE发生后，也没有改用其他EGFR-TKI的报道。VTE是一种严重的并发症，是可能致命的，在出现VTE后，我们应该谨慎继续治疗。另一方面，EGFR-TKI是肺癌治疗的关键药物，成功的延续治疗会带来显著的益处。了解奥希替尼延续治疗同时抗凝治疗的风险和益处，对于选择最佳治疗方案是必要的。

在目前的病例系列中，所有患者均通过奥希替尼与直接口服抗凝剂联合治疗获得成功。所有患者均无VTE复发，PFS均为6个月或更长时间。一例患者在VTE发病12个月后仍在接受奥希替尼治疗。本报告支持这样的假设，即继续服用奥希替尼并同时进行抗凝治疗可能是服用奥希替尼期间VTE患者的一种治疗选择。

在本研究中，我们报道了3例使用奥希替尼期间发生VTE的病例。他们通过直接口服抗凝治疗得到有效治疗，并通过奥希替尼延长了PFS。奥希替尼可能导致VTE，应谨慎使用。在这些病例中，患者可以继续使用联合抗凝治疗。这一发现使肿瘤学家能够根据这一观察结果以新的视角更好地权衡风险和收益。

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准）

译者：曾灵烨

 

曾灵烨，四川大学华西医院。

审校者：张衍

 

张衍，医学博士，副教授，博士毕业后于华西医院胸部肿瘤科留院工作至今。四川医学促进会肿瘤MDT专委会常委，青委副主委；四川省抗癌协会靶向治疗专委会青委副主委；中国抗癌协会整合肿瘤学分会青年委员；四川医学促进会生物免疫治疗专委会委员；美国Mayo Clinic访问学者。从事肺癌等常见胸部肿瘤的诊治，主要擅长靶向治疗，免疫治疗及化疗的内科治疗，并结合临床致力于转化型基础研究。在国际杂志上发表SCI收录学术论文19篇。