2024年11月，由维也纳生物中心分子病理学研究所、慕尼黑工业大学分子免疫学研究所、隆德大学癌症中心等多个研究机构的近30位学者在 Nature 论文发表题为Cancer cells impair monocyte-mediated T cell stimulation to evade immunity的研究论文，揭示癌细胞如何通过调控免疫微环境逃避 T 细胞免疫监视，并讨论了相应的潜在治疗策略。先速递下主要结论：
（1）癌细胞通过改变TME中的细胞组成和信号通路，抑制单核细胞介导的 T 细胞刺激，从而实现免疫逃逸。
（2）调节 PGE₂和 IFN-I 的平衡，以及采用联合治疗策略，可增强免疫治疗效果，恢复免疫系统对肿瘤的控制。
（1）免疫细胞组成变化影响 T 细胞：在小鼠黑色素瘤模型中，靶向治疗耐药（RTT）肿瘤的免疫细胞组成发生显著变化，单核细胞减少，树突状细胞（DCs）功能失调，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）增加，而免疫许可型肿瘤（NTT）中单核细胞丰富。在免疫许可型TME中，肿瘤浸润 T 细胞与单核细胞和cDC1s相互作用，形成多细胞枢纽，促进 T 细胞增殖和效应分化；而在免疫抑制型TME中，T 细胞与免疫细胞相互作用受限，难以扩增和发挥效应功能。 （2）T 细胞在不同TME中的反应差异：细胞移植实验表明，免疫许可型TME能使 T 细胞有效浸润、扩增并控制肿瘤生长，而免疫抑制型TME则限制 T 细胞功能，导致肿瘤抵抗。即使在缺乏cDC1s的情况下，免疫许可型TME中的单核细胞仍能介导肿瘤特异性CD8+ T细胞的扩增和抗肿瘤免疫反应。（1）单核细胞具有免疫刺激能力：单核细胞表达抗原呈递相关分子（如Psmb8、Psmb9、MHCI和MHCII）、IL-15以及趋化因子Cxcl9和Cxcl10，这些分子参与 T 细胞的招募、存活和效应分化。与传统cDC1s不同，单核细胞通过“交叉呈递”获取肿瘤细胞的完整肽-MHC I（pMHCI）复合物来激活 T 细胞。 （2）单核细胞与其他免疫细胞的相互作用：在免疫许可型TME中，单核细胞与 T 细胞相互作用，诱导 T 细胞表达Nur77，表明存在直接抗原特异性刺激。此外，单核细胞与cDC1s共同促进肿瘤内 T 细胞的再刺激，二者在这一过程中的功能存在一定冗余性。3. 癌细胞通过PGE₂和IFN - I调节免疫逃逸（1）PGE₂和IFN - I的表达变化：RNA-seq分析显示，与NTT细胞相比，RTT细胞中前列腺素合成途径上调，IFN-I信号通路下调。代谢组学分析发现，RTT肿瘤中PGE₂富集，且RTT细胞产生的IFNβ减少。 （2）PGE₂和IFN-I对免疫细胞的影响：PGE₂可抑制cDC1介导的CD8+ T细胞支持，促进免疫逃逸；而IFN-I具有免疫刺激作用，其水平降低会削弱免疫反应。恢复IFN-I信号通路或抑制PGE₂合成可以恢复肿瘤对免疫治疗的敏感性，表明癌细胞通过调节PGE₂和IFN-I的平衡来影响免疫细胞功能，进而调控肿瘤免疫逃逸。（1）靶向PGE₂和IFN-I的治疗策略：非甾体抗炎药（NSAIDs）抑制PGE₂的产生，与免疫检查点阻断（ICB）联合使用可提高患者的总缓解率和无进展生存期。在小鼠模型中，抑制PGE₂合成或增强IFN-I反应可重塑免疫微环境，增加炎性单核细胞和 T 细胞浸润，使肿瘤对免疫治疗敏感。 （2）联合治疗的协同效应及临床应用前景：联合使用COX2抑制剂（如celecoxib）与FLT3L或5-氮杂胞苷（5-AZA）等药物，可进一步增强免疫治疗效果，诱导更持久的免疫反应。这些联合治疗策略在多种小鼠肿瘤模型中均显示出显著的抗肿瘤效果，为临床免疫治疗提供了新的思路和潜在的治疗方案。这篇文章亮点不少，揭示了炎性单核细胞在肿瘤内 T 细胞刺激中的关键作用、阐明癌细胞免疫逃逸的具体机制、确定了炎性单核细胞激活 T 细胞的前提条件、提出了增强免疫疗法的合理联合疗法、深入研究了TME中免疫细胞的相互作用和功能、利用多种小鼠模型和技术手段进行全面分析。总的说来，实为干货好文！
