糖尿病肾病（Diabetic kidney disease, DKD）是糖尿病的常见并发症，是造成终末期肾病的主要原因。司美格鲁肽（Semaglutide, Smg）在临床上已被证明对DKD患者具有肾脏保护作用，但是其中机制尚不清楚。Smg是胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），能够模拟内源性GLP-1的作用，直接刺激胰岛细胞分泌胰岛素，从而调节血糖，但是Smg是否直接作用于肾脏而起到保护作用？2024年12月，来自天津医科大学朱宪彝纪念医院 / 第二医院于珮教授联合天津大学药学院的赵燕军教授及美国梅奥医学中心李晓刚教授在期刊Advanced Science上发表研究成果 “GLP-1 Receptor Agonists Alleviate Diabetic Kidney Injury via β-Klotho-Mediated Ferroptosis Inhibition”，结合临床试验和基础实验，证明Smg通过GLP-1R / cAMP / PKA / CREB信号通路调节KLB（β-Klotho）表达，进而调节AMPK / ACC / SIRT1 / NRF2信号通路，最终抑制铁死亡，缓解DKD的疾病进程。增加了我们对Smg治疗DKD机制认识，为临床更好利用GLP-1RA类药物治疗DKD奠定基础。
首先，作者招募了28名DKD患者进行临床试验，分为常规胰岛素治疗组（DKD / Ins）和Smg治疗组（DKD / Smg）。经过28周的干预，DKD / Smg组相比对照组DKD / Ins，患者肾脏得到了更好的改善。通过ASL、mDixon、BOLD和DTI-FA共4种核磁共振成像评估患者肾功能，发现Smg干预后，患者肾血流量、肾周脂肪、肾缺氧和水分子弥散各向异性都更好地得到改善。进一步观察患者血清和尿液的铁死亡标志物，发现Fe2+, MDA和4-HNE被Smg降低，而抗铁死亡的GSH则上调（图1）。这些结果说明Smg能有效缓解DKD患者疾病进程，并抑制铁死亡。
图1. Smg改善DKD患者肾功能并抑制铁死亡
为了进一步探究Smg在DKD中的作用，作者建立了小鼠模型和细胞模型。在DKD小鼠模型中，作者发现Smg能有效缓解疾病进程，减轻肾损伤，改善肾功能，并有效抑制铁死亡过程。用铁死亡抑制剂Fer-1作为对照，Smg达到了同样的抑制铁死亡效果，上调铁死亡调节蛋白 SLC7A11, GPX4, FSP1, FTH1,和FPN1，降低铁死亡标志物Fe2+, MDA和4-HNE（图2）。同样的，用高糖高脂条件（HGL）处理HK-2细胞得到了一致的结果。这些结果说明Smg能有效缓解DKD小鼠的疾病进程并抑制铁死亡，和患者的数据一致，为利用小鼠和细胞模型更深入研究其中机制奠定基础。
图2. Smg改善DKD小鼠肾功能并抑制铁死亡
炎症和纤维化是DKD的重要病理过程，作者探究了Smg对DKD小鼠炎症和纤维化的影响。结果Smg显著降低了DKD肾脏的炎症因子IL-1β、TNF-α、IL-6和MCP-1，减轻了炎症反应。纤维化通路TGF-β / Smad2 / 3也被Smg抑制，减少了纤维化标志物α-SMA和Vimentin的表达（图3）。
图3. Smg减轻DKD肾脏炎症和纤维化
随后作者探究Smg是如何调控铁死亡过程的。转录组的数据发现Smg显著上调KLB的表达，Klotho蛋白已被证明具有肾保护作用，因此作者假设Smg通过KLB调控铁死亡。首先，DKD患者的数据也证明Smg增加了KLB的表达。KEGG富集分析发现Smg能够调控cAMP信号通路和AMPK信号通路。同时，作者在HK-2模型上通过实验证明了Smg通过GLP-1R / cAMP / PKA / CREB信号通路调节KLB表达，进而调节AMPK / ACC / SIRT1 / NRF2信号来调节铁死亡过程（图4）。这些结果说明KLB介导了Smg的铁死亡抑制作用。
图4. Smg通过KLB抑制铁死亡
最后，作者用另外2种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）liraglutide (Lrg) 和dulaglutide (Dlg)处理HK-2细胞，结果发现Lrg和Glg具有和Smg同样的效果，显著上调KLB的表达（图5）。说明GLP-1RA类的药物具有治疗DKD的巨大潜力，同时对于其他Klotho有治疗效果的肾病也具有潜在治疗价值。
图5. Lrg和Dlg上调KLB的表达
来源：《KidneyCode》
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