转眼间
我们再次来到年终岁末的门槛
回顾2024年
全球肾脏病学领域取得了哪些突破性进展？《肾脏在线》邀您一同温故知新
编者按：从1980年提出的“高灌注高滤过学说”到近年来的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和内皮素受体拮抗剂（ERA）的最新研究成果，肾保护的理念逐步从单一的药物干预扩展到包括器官保护和代谢综合征的全方位健康管理，尤其强调了钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2 抑制剂）、新型非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）等药物在延缓肾功能衰退方面的关键作用。本文带您回顾2024年慢性肾脏病（CKD）药物治疗进展与大事记，以及基因检测在成人CKD患者中的应用。
3期EMPA-KIDNEY临床试验共纳入6,609例原发病因广泛的CKD患者，中位随访2年，显示与安慰剂相比，恩格列净可使CKD患者发生主要复合终点事件的风险下降28%。2024年Lancet Diabetes Endocrinol发表的次要分析，重点比较了不同原发病因以及不同基线估算肾小球滤过率（eGFR）和尿白蛋白 / 肌酐比值（UACR）水平对CKD患者服用恩格列净获益的影响。结果显示，与安慰剂组相比，恩格列净治疗可使受试者发生肾脏病进展（eGFR持续下降≥40%、终末期肾脏病、eGFR持续＜10ml / min / 1.73m2或因肾衰竭死亡）的风险下降29%，并使慢性eGFR斜率的下降每年减少1.37ml / min / 1.73m2。不同肾脏病原发病因的患者服用恩格列净对肾脏病进展风险和慢性eGFR斜率的获益是相似的。而eGFR慢性斜率的获益因糖尿病状态、基线eGFR和UACR水平而显著不同，有糖尿病、基线eGFR水平较高和UACR水平较高的患者绝对获益更明显。无论患者肾脏病原发病因、基线eGFR和UACR水平如何，都可从恩格列净治疗中获益，包括UACR正常的患者。研究证实了恩格列净在广泛CKD人群中的临床获益。
2024年美国肾脏病学会（ASN）年会肾脏周（ASN Kidney Week 2024）公布了DAPA-advKD（达格列净在晚期CKD中的肾脏替代终点研究）结果。在该试验中，180例患者按2:1的比例随机分配至达格列净组或综合CKD治疗组，以减缓疾病进展。达格列净组患者从5mg / d开始缓慢增加至每日10mg / d。研究者发现，达格列净组的估算肾小球滤过率（eGFR）斜率改善，肾脏结局也更好。在4~5期CKD患者和其他许多预设亚组中也发现了相似的效果。该结果表明，即使在疾病晚期患者，达格列净也能保护肾功能。
2024年美国ASN年会发表的一项真实世界研究中，使用SGLT2抑制剂治疗的患者eGFR降低幅度低于未使用SGLT2抑制剂治疗的患者（P < 0.001）；SGLT2抑制剂可减缓CKD进展、降低心血管原因死亡率。另外，SGLT2抑制剂治疗与减少不良临床结局独立相关（P < 0.001）。结果表明，SGLT2抑制剂具有肾脏和心血管的双重保护作用。此外，这项会议发表的CANVAS和CREDENCE研究的联合分析结果，揭示尿表皮生长因子（uEGF）与肾脏预后和SGLT2抑制剂治疗效果相关。在T2DM合并 / 不合并蛋白尿的CKD患者中，尿液中uEGF / Cr水平增加可降低肾脏疾病进展风险，而卡格列净可持续延缓uEGF / Cr水平的下降，进一步验证SGLT2抑制剂可降低肾脏疾病进展风险。
另外，有学者认为，起始SGLT2抑制剂与一过性eGFR下降相关，提示可能存在肾小管受损，并引起肾小管间质疾病。2024年欧洲肾脏协会大会（ERA 2024）上公布的一项分析，再次评估了FAGOTTO研究的数据。FAGOTTO研究是一项为期12周的多中心、开放标签、随机（1:1)平行组研究。纳入研究的患者为DKD，且eGFR在30～60ml / min / 1.73m2之间。患者接受卡格列净（干预组）或安慰剂（对照组）治疗。根据尿液中的生物标志物，评估患者的肾小管状态。结果显示，在线性混合模型中，在3个时间点（基线、第4周和第12周），校正后肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）平均变化在干预组为-0.35μg / gCr和-0.17μg / gCr，对照组为0.06μg / gCr和1.23μg / gCr。此外，NAG、B2MG和MCP也类似，在研究开始后的各阶段，两组之间无显著差异。虽然还需要进一步的研究来得出结论，但这项分析显示SGLT2抑制剂治疗后短暂的eGFR下降可能与肾小管间质损伤无关。
临床试验数据显示，GLP-1RA不仅对于糖尿病和肥胖患者具有显著的肾脏和心脏获益，而且其肾脏保护作用可能独立于患者的糖尿病状态。2024年美国ASN年会上公布的SMART临床试验（FR-OR102）数据显示，对于无糖尿病但患有CKD且超重或肥胖的患者，GLP-1RA司美格鲁肽同样有益。SMART试验对来自4个国家13家医院的101例超重或肥胖但无糖尿病的CKD患者进行了随机分组，分别给予司美格鲁肽或安慰剂治疗，并随访24周。结果显示，司美格鲁肽组患者的白蛋白 / 肌酐比降低了52%，收缩压平均降低了6.3mmHg。这一发现为GLP-1RA在更广泛患者群体中的应用提供了有力支持。未来还需进一步研究以评估司美格鲁肽在这些患者中降低肾衰竭风险的长期疗效和安全性。
非奈利酮作为全球首个获批用于2型糖尿病（T2DM）相关CKD治疗的新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），其明确的肾心获益已在FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD两项3期临床研究及汇总分析FIDELITY研究中被充分证实，并获得国内外权威指南的一致高级别推荐。FIDELITY研究纳入全球48个国家和地区的13,026例T2DM相关CKD患者，其中中国大陆67个研究中心697例中国患者入组。2024年世界肾脏病学大会（WCN）上公布的中国亚组最新数据显示，与安慰剂相比，非奈利酮显著降低肾脏复合终点风险达43%（HR=0.57；95%CI：0.38-0.86；P=0.0066）；肾衰竭相对风险降低47%，显示出比整体人群更显著的肾脏获益。与安慰剂相比，非奈利酮组心血管复合终点在数值上降低18%，与整体人群具有一致的心血管结局获益。与安慰剂相比，非奈利酮还显著降低eGFR较基线持续下降≥40%的肾脏复合终点风险达46%。在蛋白尿改善方面，非奈利酮可持续降低UACR达33%。安全性方面，非奈利酮组与安慰剂组安全性相当。与安慰剂组相比，非奈利酮组血钾略有升高，但整体可控，且在导致停药的整体事件方面更低，临床易管理。
2024年美国ASN年会上公布了多篇FOUNTAIN平台研究，显示非奈利酮在不同特征T2DM合并CKD人群均有治疗获益：非奈利酮显著降低T2DM合并CKD患者UACR水平>30%（FR-PO325）；非奈利酮显著降低患者UACR，无论CKD分期与白蛋白尿水平（FR-PO326）；日本临床数据证实非奈利酮安全性良好（PUB 111）。此次会上还有多篇研究关注了非奈利酮与SGLT2抑制剂、GLP-1RA等新型治疗药物的联用情况：在FIDELITY研究中，相较于安慰剂组，同时使用非奈利酮和SGLT2抑制剂+GLP-1RA可能对肾脏有额外的获益（TH-OR46）；真实世界研究提示SGLT2抑制剂加用非奈利酮患者UACR进一步显著下降（TH-PO1051）。
齐泊腾坦（Zibotentan）是一种高选择性的内皮素-A受体拮抗剂，可以改善肾血流量、减少白蛋白尿和缓解血管僵硬。2023年11月，Lancet发表了多中心2b期ZENITH-CKD临床试验结果，经过12周治疗后，Zibotentan / 达格列净复方与单独使用达格列净的UACR差异在高剂量组（1.5mgZibotentan / 10mg达格列净；n=179）为-33.7%，在低剂量组（0.25mg / 10mg；n=91）为-27.0%。高剂量组UACR与基线相比的平均变化百分比为-52.5%，低剂量组为-47.7%。
2024年3月11日，Zibotentan / 达格列净片在国内获批临床，用于治疗CKD伴高蛋白尿的成人患者，以延缓eGFR下降，降低eGFR持续下降、终末期肾脏病和肾脏死亡风险，及减少白蛋白尿。同年，在CKD和高蛋白尿受试者中评价Zibotentan / 达格列净与达格列净单药治疗相比的有效性、安全性和耐受性的3期、随机、多中心、双盲研究陆续在我国相关中心启动。
既往研究发现，CKD可以显著影响肠道菌群的组成，这些受影响的菌群可以产生90多种尿毒症毒素，可加重全身炎症、氧化应激水平，并降低肾功能。ERA 2024上公布的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，旨在评估益生元减少尿毒症毒素的疗效及其安全性。纳入84例患者，年龄＞18岁，eGFR在15～45ml / min / 1.73m2之间。患者被随机分配为干预组和对照组。前者接受的益生元是一种富含嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和双歧杆菌的胶囊。随访12周。研究终点为硫酸吲哚酚（IS）、硫酸对甲酚（PCS）和氧化三甲胺（TMAO）水平、粪便菌群组成、血清白细胞介素6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hsCRP）、eGFR、白蛋白尿、脂肪肝变性程度、胃肠道状况以及肠道停留时间等。结果显示，与对照组相比，干预组患者的IS（-11% vs 1%；P = 0.033）和PC（-6% vs 0%；P = 0.011）显著降低，hsCRP也显著降低（△hsCRP：0% vs -29%；P = 0.03）。肠道中的乳酸菌、双歧杆菌和Faecalibacterium菌的富集度分别显著增加81%、55%和40%。进一步发现，益生元还可改善脂肪肝（-0.6% vs -2.3%；P = 0.33）及ALT的水平（△ALT：-19% vs -28%；P = 0.035）。同时，干预组的肠道转运时间（GTT）也显著降低（-5hvs -10h；P = 0.031），便秘症状的强度和患病率也降低。未观察到不良反应。
CKD的临床和病理学诊断存在局限性，多达1 / 3的个体仍未得到正式诊断，这些局限性可以通过基因检测来克服。2024年9月，《美国肾脏病学会临床杂志》（CJASN）在线发表了一项系统评价和荟萃分析，旨在评估基因检测在成人CKD患者中的诊断阳性率。纳入2005年1月1日至2023年12月31日期间在PubMed或Embase上发表的、报告成人CKD患者基因检测诊断阳性率的队列研究。共纳入了60项研究，涉及10,107例接受基因检测的成人CKD患者。发现诊断阳性率为40%；不同CKD亚型的诊断阳性率有所不同，其中囊性肾病的诊断阳性率最高，为62%。有阳性家族史和存在肾脏外特征的患者诊断阳性率更高。在确诊队列中，17%的患者在基因检测阳性后重新分类了之前的诊断。6项研究显示了基因检测的临床获益，包括为家庭成员进行串联检测和改变治疗方案。
年终盘点
岁末将至，肾脏在线特别推出“年终盘点”系列内容。下一期，我们将推出《2024年肾脏病学领域大事记与进展——膜性肾病》，敬请期待！
来源：《肾脏在线 Nephrology Online》
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