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补体介导的肾脏疾病（CMKD）是一类罕见的、复杂的和进行性的肾脏疾病，当免疫系统变得过于活跃、补体异常活化时发生。在近期的学术会议上，南京医科大学第二附属医院肾脏医学中心何伟春教授介绍了补体抑制剂在补体介导的肾脏疾病中的应用进展。
根据补体在致病中发挥作用的不同可以分为：
补体参与肾小球病变的机制主要是：C3a/C3aR和C5a/C5aR通路活化引起炎性细胞激活和组织损伤，以及膜攻击复合物（MAC,即C5b-9）形成导致细胞损伤。在不同的肾小球疾病中，补体受累的程度和权重有所不同。补体激活导致的细胞组织损伤并不局限于肾小球，也可以导致肾小管、肾间质和肾血管的损伤。补体系统由50多种蛋白构成，包括补体固有蛋白、补体受体以及补体调节蛋白。补体有3条活化途径，即经典途径、凝集素途径和旁路途径，它们最终汇聚成一个共同的末端通路。在不同的CMKD中，异常的补体活化途径和参与致病的因子有所不同。是补体介导的血栓性微血管病（TMA），可能由遗传性和/或获得性的补体旁路途径调控异常引起旁路途径不受控制的异常激活而发生。MAC的形成导致微血管内皮损伤、凝血级联活化和微血栓形成，造成肾脏、神经系统、心血管等多器官损伤。已知的aHUS的补体异常包括：补体活化蛋白的功能增强（如C3基因突变、B因子基因突变），或补体调节蛋白的功能缺失（如抗补体调节蛋白抗体、补体调节蛋白基因突变）。患者可能存在一种或多种上述变异，导致补体旁路途径不受控制的激活。指一组由补体级联反应失控激活引起的肾脏疾病，包括致密物沉积病（DDD）和C3肾小球肾炎（C3GN）。遗传因素（导致功能缺失或增强的补体相关蛋白基因突变）或获得性因素（针对补体活化调节蛋白的自身抗体，如CFH自身抗体，或直接激活旁路途径的自身抗体，如C3肾炎因子）导致C3转化酶活性异常，促使补体介导的C3G发生。其特征是补体旁路途径异常活化引起C3在肾小球内沉积（免疫球蛋白阴性），光镜下多表现为膜增生性肾小球肾炎（MPGN），电镜用于DDD和C3GN分型。此外，不符合C3G诊断标准的MPGN病例中也可以发现不受控制的补体激活证据，这些被称为免疫复合物介导的MPGN(IC-MPGN)，是抗原－抗体复合物激活补体经典途径的结果。C3G和aHUS都存在补体旁路途径的激活，但病理机制有所不同：C3G患者中，补体激活主要发生在液相中和/或肾小球基底膜，激活的C3及其裂解产物过量形成，这些产物沉积在肾脏中并促进肾小球损伤；在aHUS患者中，补体旁路途径激活使C5a和C5b-9大量产生，作用于肾小球内皮细胞，导致内皮损伤和血栓形成。补体系统的激活尤其是旁路途径的激活，对AAV的病变进展至关重要。C5a是致病的关键环节，桥接炎症和凝血系统，C5a和ANCA对中性粒细胞的刺激不仅导致中性粒细胞呼吸爆发和脱颗粒，也激活凝血系统并产生凝血酶。中性粒细胞、ANCA、C5a和补体系统在AAV的发展中形成恶性循环。传统的四重打击（4-hit）学说发病机制模型解决了IgAN中许多重要的疾病关联和现象，但它没有完全解释IgAN自然病程的关键要素。针对IgAN患者病理、血清学和遗传学的深入研究发现，多种补体成分参与IgAN的致病。补体及其不同成分对IgAN患者的预后有重要影响，补体旁路途径、凝集素途径和末端补体途径的补体标志物与IgAN的进展有关，已被确定为主要的致病介质。自身抗体及其免疫复合物的肾脏沉积是LN肾脏损伤的基础。LN中的补体激活可能会损伤内皮和增加肾脏炎症，从而引起肾脏损害。LN可与TMA并存，LN患者TMA的发生率可高达17%-25.4%，并具有较高的致死率。肾脏TMA的发生与末端补体复合物C5a和C5b-9（MAC）过度产生造成的血管内皮损伤有关。在补体参与致病的其他肾脏疾病如MN和抗GBM病中，肾脏内的特定抗原是免疫反应的靶标，免疫复合物沉积导致补体的激活，加重炎症和组织损伤。
随着补体在肾脏疾病致病中的作用被揭示，靶向补体的治疗成为CMKD治疗的新方向和研究热点。治疗方法的匮乏导致了患者预后不佳，以往数据显示超过半数患者进展为终末期肾脏病（ESRD）或死亡。血浆疗法（包括血浆置换和血浆输注）是目前主要的疗法，但尚缺乏高质量的研究证据证明其有效性，不同患者使用血浆治疗的效果也有差异，这取决于患者基因突变的类型。由于肾移植并不能从根本上解决补体遗传学变异的问题，因此存在较高的复发率和移植物丢失的风险。aHUS是一个治疗需求严重未被满足的疾病。C3G患者肾脏存活率低，现有治疗有效率不足。以往研究显示，经过治疗，只有少部分患者达到临床缓解，通常需要使用免疫抑制剂长期维持治疗，约50%的C3G患者在诊断后10年发展为ESRD。C3G不同个体间的致病机制不尽相同，治疗难度较大。C3G患者不同免疫抑制治疗的缓解率、应答率不一，或也与疾病的异质性和致病机制的差异有关。因此，需要在C3G及其亚型诊断明确的基础上，挖掘其内在的致病机制，制定个体化的治疗方案。AAV是一种不断复发的疾病，AAV所致的ESRD与死亡率增加有关。AAV主要治疗药物为糖皮质激素（足量或冲击后足量等方案）联合细胞毒性药物或抗CD20单抗等免疫抑制剂治疗。真实世界研究表明，相当多的AAV患者仍未完全缓解，一些患者仍在长期服用环磷酰胺和糖皮质激素。治疗相关的不良反应/感染是AAV的主要死因，平衡复发风险和治疗相关的不良反应是AAV治疗的关键。尽管目前有推荐的治疗方案，但仍有高达30%的IgAN患者诊断后10年内会进展为ESRD。研究提示，基于现有的治疗模式，IgAN患者的预后远比既往认为的更为严峻。LN合并TMA患者的肾脏生存率较差，与非肾脏TMA的LN患者相比，合并肾脏TMA的LN患者的治疗缓解率更低、失败率更高。此外，CMKD患者在肾移植后肾病复发率和移植物丢失率均较高。整体上，CMKD治疗手段有限，治疗需求严重未被满足。CMKD患者具有较高ESRD和死亡风险。现有的治疗方法多以糖皮质激素和免疫抑制剂等非特异性治疗为主，但这些药物本身的缓解率有限，且通常会带来明显的副作用，包括可直接导致患者死亡的感染风险增加。靶向补体的治疗能够为CMKD的结局带来哪些突破性的改变，值得关注。
近年来，靶向补体的治疗药物逐步应用于临床，多项靶向补体的药物正在开展II/III期临床研究。明确不同CMKD补体活化途径及其关键活化分子是选择靶向补体药物的关键。以下简单介绍依库珠单抗和伊普可泮的相关临床研究。
靶向补体C5是补体抑制剂的首个成功的治疗靶点。依库珠单抗是全球首个获批的补体C5抑制剂，是补体抑制剂的一个重要里程碑。2018年依库珠单抗在中国获批成人及儿童aHUS适应证，成为aHUS的一线治疗药物。确诊aHUS后应尽早启动依库珠单抗治疗以控制疾病进展，可以改变患者的肾脏结局。研究显示，早期启动依库珠单抗治疗，26周83%的患者脱离透析，2年内76%的患者肾功能改善，76%患者实现TMA完全缓解；而启动治疗延迟的患者肾脏功能则无法恢复。
依库珠单抗治疗C3G已有多个病例报告。一项使用依库珠单抗治疗7名C3G患者的研究显示，4名受试者的肾功能和尿蛋白显著改善或稳定，另外3名的治疗反应不佳。C3G对依库珠单抗治疗的反应呈异质性，可能只是部分C3G患者的治疗选择。启动治疗的时机也会对治疗效果产生影响。
依库珠单抗治疗AAV的病例报告显示，其有助于实现快速诱导缓解。
依库珠单抗治疗LN合并TMA，可改善症状，恢复肾功能。一项系统评价显示，93%的患者对依库珠单抗治疗有反应，其中46%的患者获得良好结果，并在7个月的中位随访期间成功停止了治疗而没有复发；18%的患者在随访期间仍在接受治疗。
依库珠单抗用于IgAN的病例报告显示，其可作为挽救疗法。进展性IgAN肾功能衰竭患者早期开始依库珠单抗治疗可能通过阻断补体介导的肾脏炎症而产生有益效果。
伊普可泮是一种口服、选择性B因子（FB）的小分子抑制剂，能强效抑制FB和旁路途径诱导的MAC，但不抑制经典途径和凝集素途径的激活。通过其催化活性片段Bb结合FB的活性位点来抑制C3转化酶的活性，阻断C3的裂解和扩增环路的激活，可阻止下游C5转化酶复合物的生成以及C5a过敏毒素和MAC的形成。2024年世界肾脏病学大会（WCN）公布的APPLAUSE-lgAN III期研究中期结果显示，伊普可泮治疗9个月较安慰剂组显著降低IgAN患者38.3%的尿蛋白水平，伊普可泮组中达到复合肾衰竭终点及中断治疗的患者比例显著低于安慰剂组。2024年欧洲肾脏协会大会（ERA）发布的APPLAUSE-lgAN研究中期不同亚组分析结果显示，无论基线年龄、性别、亚洲与非亚洲地区、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）或eGFR水平如何，或是否使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）作为支持治疗的一部分，伊普可泮的治疗效果始终高于安慰剂组。APPLAUSE-lgAN研究仍在进行中，预计最终结果将于2025年公布。
是一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的研究，旨在评估口服伊普可泮的有效性和安全性。ERA 2024公布的APPEAR-C3G III期临床研究结果显示，与安慰剂组相比，伊普可泮治疗6个月显著降低C3G患者尿蛋白水平达35.1%，伊普可泮组达到复合肾脏终点标准（eGFR降低≤15%和UPCR降低≥50%）的患者比例是安慰剂组的7倍。该研究的结果表明，伊普可泮可有效保护肾功能，改善肾功能持续下降的发展趋势。生物标志物水平的变化表明伊普可泮对补体旁路途径有显著抑制作用。
补体系统是天然免疫的组成部分；补体活化包括3条途径：经典途径、凝集素途径和旁路途径，在免疫监控以及调控自身免疫稳态中发挥重要作用。补体系统异常激活可造成自身组织损伤，肾脏是补体异常活化时最易受累的器官之一，异常补体活化可引发CMKD。以往的CMKD治疗方法以非特异性治疗为主，手段有限且难以平衡风险与获益；而新的靶向补体的治疗手段为CMKD的治疗提供了新思路和新方向。
以第一/通讯作者在JASN、KI、JBC等高质量期刊发表论文多篇荣获一项华夏医学科技奖及多项省级科技奖励与人才称号
来源：《肾脏在线 Nephrology Online》
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