年度进展丨曾锐教授：2024年免疫性肾脏病研究进展

抗原抗体结合介导免疫反应是免疫性肾脏病的重要机制。2024年针对免疫性肾脏病的创新诊断方法成果斐然，尤其是新型靶抗原的检测与鉴定方向研究结果令人振奋。抗原相关的膜性肾病（MN）具有独特临床病理表现，这揭示了准确鉴定MN中抗原的重要性。近年来已发现了13种MN靶抗原，包括磷脂酶A2受体（PLA2R）、Ⅰ型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）、多发性外生骨疣蛋白1抗体、多发性外生骨疣蛋白2抗体、钙粘蛋白家族成员7抗体（FAT1）、信号素3B等。其中部分抗原无法通过常规的免疫组化或荧光检测。来自Mayo Clinic和Sanjeev Sethi教授团队开发了一种基于激光显微切割和质谱的分析方法（LMD/MS），用于石蜡包埋肾活检组织的MN抗原一站式临床检测方法。LMD/MS检测分两步进行验证。首先用此方法对75例已知抗原的MN进行了检测，均能准确鉴定抗原。而后，用LMD/MS鉴定61例未知抗原的MN，其中40例可鉴定出一种已知的相关抗原，包括不常见的相关抗原。总体而言，运用LMD/MS，16.4%的病例可鉴定出PLA2R，49.1%的病例可检测出其他抗原之一，34.5%的病例未检测到上述已知抗原。因此，该方法有效可靠，可用于检测已知的MN抗原，并可能提示并发现存在未知的MN抗原（KI,2024）。

肾移植后可出现复发性或新发MN，复发性MN通常与PLA2R抗体有关。但多数新发MN的PLA2R阴性，其靶抗原尚不明确。同样来自Mayo Clinic和Sanjeev Sethi教授团队的研究通过上述LMD/MS技术，发现在伴有抗体介导排斥反应的新发MN中，相当一部分（57%）的靶抗原为钙黏蛋白FAT1。因此，FAT1是部分新发移植MN中与抗体街道排斥反应相关的靶抗原（KI,2024）。

除免疫性肾脏病靶抗原的鉴定之外，新型抗原的特异性也受到关注。原钙黏素7（PCDH7）是近年来鉴定的MN靶抗原之一。研究发现在75%的患者中PCDH7抗体与其他MN自身抗体共存，主要是PLA2R和神经组织编码蛋白1（NELL1）。这些患者的临床疾病活动与PCDH7抗体无关，但与PLA2R和NELL1抗体密切相关。这提示PCDH7并非MN特异性靶抗原（KI, 2024）。

在IgA肾病（IgAN）的致病蛋白研究中，一项多种族全蛋白质组孟德尔随机化研究通过全蛋白质组孟德尔随机化分析鉴定出了欧洲和亚洲人群IgAN的可能致病循环蛋白，其中CFHR1和FCRL2在2个人群中均表现出潜在致病效应（JASN, 2024）。

司帕生坦是一种新型的内皮素+血管紧张素受体拮抗剂，可以减少血管紧张素和内皮素对肾脏造成的损伤。PROTECT Ⅲ期临床研究发现，司帕生坦组尿蛋白在随访36周后降幅高达49.8%，而厄贝沙坦组仅15.1%。进一步随访至110周发现，司帕生坦组仍然保持着超过40%的尿蛋白降幅，而且肾功能下降速度较厄贝沙坦组减缓约25%。司帕生坦组有9%的患者达到肾衰终点，而厄贝沙坦组为13%。2024年基于该药在PROTECT研究中表现出的肾功能保护作用，美国食品药品监督管理局（FDA）取消了对患者蛋白尿水平的限制，全面批准司帕生坦用于治疗具有进展风险的IgAN（Lancet, 2024）。

首个治疗IgAN的补体抑制剂——伊普可泮被FDA批准用于成人高危IgAN（一般尿蛋白/肌酐>1.5 g/g）的降尿蛋白治疗。伊普可泮是一种口服补体因子B（CFB）抑制剂，主要作用于补体系统的替代途径，通过结合CFB，抑制C3转化酶活性，从而减少补体系统过度激活，减轻IgAN炎症损伤。基于APPLAUSE-IgAN试验（Ⅲ期国际多中心RCT）。纳入标准为原发性IgAN成人患者，估算肾小球滤过率（eGFR）≥20 ml/min，接受最大肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RASi）阻断治疗后尿蛋白–肌酐比值（UPCR）≥1 g/g，联合或不联合钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。结果显示，伊普可泮从第2周开始就显示出降尿蛋白效果。中期分析发现，9个月时伊普可泮组较安慰剂组的尿蛋白下降38.3%，2组治疗期间不良事件发生率相似，且多数为轻中度。肾功能结局数据尚未公布。伊普可泮耐受性良好，治疗组和对照组各有2.7%的患者因不良反应停止治疗，且感染风险与对照组相仿（NEJM,2023; WCN 2024）。另一项由北大第一医院牵头的国际多中心Ⅱ期临床研究发现，IgAN患者接受足量伊普可泮治疗（200 mg bid）3个月后蛋白尿减少了23%，6个月后减少了40%。治疗组肾功能保持稳定，治疗后血清补体水平迅速下降，1周内尿液膜复合物几乎完全消失（KI,2024）。

一项Ⅲ期国际多中心RCT对270例IgAN患者随访36周后发现，阿曲生坦组的蛋白尿降幅显著高于安慰剂组（-38.1% vs -3.1%），2组不良事件无显著差异；阿曲生坦组有11.2%的患者出现液体潴留，但并未导致试验终止（NEJM, 2024）。

一项2b期、随机双盲安慰剂对照临床试验（ORIGIN）结果发现，随访24周达到主要终点，阿塞西普组的平均UPCR比基线降低了31%，而安慰剂组降低了8%。随访36周，阿塞西普组UPCR比基线降低了34%，而安慰剂组升高了2%。与安慰剂组相比，阿塞西普组蛋白尿减少伴随着终点eGFR的稳定，组间平均差异为11%，且终点半乳糖缺陷型IgA1水平较基线显著降低60%。该研究为支持阿塞西普在治疗IgAN中的关键Ⅲ期研究提供了证据（KI, 2024）。

2024年NEJM上发表一项系列病例随访研究，纳入了15例接受单次CD19 嵌合抗原受体（CAR）-T治疗的患者，其中包括8例重度系统性红斑狼疮（SLE），中位随访15个月，观察治疗的有效性和安全性。结果显示所有SLE患者都达到缓解，均停用了免疫抑制剂，B细胞发育不全的平均持续时间为112天（NEJM, 2024）。

嵌合自身抗体受体（CAAR）细胞是CAR细胞的改进版，表达CAAR的T/NK细胞能够结合特定的B细胞受体，从而清除分泌致病性抗体的靶细胞。该研究制备了表达PLA2R和THSD7A免疫显性区的CAAR NK细胞核初代CAAR T细胞，发现这些细胞能够在体外高效消除分泌2种抗体的细胞，证实了该策略在原理上的可行性（KI,2024）。

Shuk-Man教授团队使用2种小鼠IgAN模型和Th17细胞分化的特定细胞模型，证实了敲除Gal-3显著改善IgAN模型小鼠的蛋白尿和肾功能，降低肾脏病理的严重程度，减少中性粒细胞浸润和肾脏引流淋巴结Th17细胞分化。这项研究表明Gal-3在IgAN发病机制中起关键作用。使用Gal-3抑制剂可能是治疗IgAN的新策略（KI, 2024）。

足细胞作为肾小球滤过屏障的重要组成部分，在狼疮性肾炎（LN）的发生发展过程中起重要作用。研究发现，LN足细胞中一种机械性敏感离子通道Piezo1显著上调。炎症细胞因子等可上调足细胞Piezo1表达，Piezo1的激活促进细胞骨架重塑及足细胞损伤，加速蛋白尿的发生。这项研究提示Piezo1有望成为治疗LN的新靶点（KI, 2024）。

2024年的一项创新性研究运用人LN和小鼠模型，均发现LN肾脏组织中NKp46阳性的固有淋巴细胞（ILC）增多，且该细胞产生的髓系细胞生长因子CSF2促进巨噬细胞增殖，从而导致肾脏损伤。ILC亚型鉴定进一步发现，NKp46调控的ILC主要是ILC1，而不是ILC3，有助于确定参与LN发病机制的ILC特定亚群。该研究全面分析了NKp46阳性ILC在自身免疫器官损伤中的作用（Nature, 2024）。

2024年IgAN诊治领域不断取得显著进展，基于此，KDIGO发布了2024年版《IgAN和IgAV临床治疗实践指南（征求意见稿）》，在治疗目标、流程及药物方面进行了重大更新。不同于旧版指南蛋白尿<1.0 g/d的治疗目标，新版指南提出蛋白尿的理想目标是<0.5 g/d，优化目标是<0.3 g/d。蛋白尿是目前唯一经过验证的可预测肾功能下降风险的早期生物标志物。此外，新版指南不再强调3个月优化支持治疗观察期，而是首次提出了应同时针对IgAN中持续肾单位丢失的2个基本驱动因素进行管理，其中1个因素是IgAN特异性致病途径导致致病性IgA的产生，促使IgA免疫复合物的形成，并在肾小球积累，引起促炎和促纤维化途径的激活。这就提示在临床中，IgAN的治疗需尽早启用减少IgA及IgA免疫复合物的药物，从源头上尽早控制疾病活动。具体治疗方案建议使用（2B）SGLT2i，但eGFR>60 ml/min的患者疗效可能存在不确定性。建议使用（2B）司帕生坦，应注意不应与RASi合用。建议使用布地奈德肠溶胶囊9个月疗程（2B），且可能需要重复9个月疗程或低剂量维持。在布地奈德肠溶胶囊不可获得时，建议减量糖皮质激素联合预防性抗感染治疗（2B），甲强龙（或等效药物）0.4 mg/（kg·d），最大32 mg/d持续2月后每月减4 mg/d，总疗程6~9个月，其他治疗包括针对肺孢子菌及乙肝携带者的预防治疗，以及保护胃肠道和骨骼的治疗。

2024年KDIGO还发布了LN新版指南，重要更新是加入了伏环孢素和贝利尤单抗2种药物。伏环孢素是一种新型钙调磷酸酶抑制剂，联合麦考酚酸酯和低剂量类固醇治疗有更高的缓解率，且具有较好的安全性。贝利尤单抗是一种针对B淋巴细胞刺激因子的靶向药物。在活动性Ⅲ/Ⅳ型（伴或不伴V型）LN的诱导治疗中，对于反复复发或肾衰高危人群（严重慢性肾脏病者），推荐激素联合贝利尤单抗+甲氨蝶呤或低剂量环磷酰胺（CTX）。

2024年初KDIGO发布的《2024版抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎管理的临床实践指南》中提出，在临床表现为小血管炎合并髓过氧化物酶或抗蛋白酶3抗体-ANCA血清学阳性的情况下，等待进行肾活检或报告时不应延迟开始免疫抑制治疗，特别是病情快速恶化的患者。ANCA持续阳性、ANCA水平升高或ANCA由阴性转变为阳性预示未来疾病复发的可能，且在制定治疗决策时应予以考虑。推荐使用糖皮质激素联合利妥昔单抗或CTX作为新发ANCA相关血管炎（AAV）的初始治疗（1B）。但对于严重肾病患者[血肌酐（Scr）>4 mg/dl，即354 μmol/L]，利妥昔单抗诱导治疗的数据有限，这部分患者可考虑CTX和糖皮质激素，以及利妥昔单抗和CTX联用。对于继续透析且没有任何肾外表现的患者，考虑3个月后停止免疫抑制治疗。对于Scr>3.4 mg/dl，即>300 μmol/L的患者、需要透析或Scr快速升高的患者，伴低氧血症的弥漫性肺泡出血患者，考虑血浆置换。另外AAV合并抗肾小球基底膜病的患者需血浆置换。