转眼间
我们再次来到年终岁末的门槛
回顾2024年
全球肾脏病学领域取得了哪些突破性进展？《肾脏在线》邀您一同温故知新
编者按：膜性肾病（MN）为成人肾病综合征常见的病理类型，在我国的患病率呈逐年升高的趋势，是发病率仅次于IgA肾病的原发性肾小球肾炎。我国目前有约200万原发性膜性肾病（pMN）患者。目前全球没有获批此适应证的药物。超过1/3的pMN患者最终将进展为终末期肾病（ESKD）。近些年，靶抗原相关抗体的陆续发现为MN的诊断以及分类提供了关键信息，将MN从传统的形态学诊断转向基于抗原和标记物的病因学诊断。在治疗领域，除了标准的激素联合免疫抑制剂治疗策略外，新型生物制剂，例如利妥昔单抗、奥妥珠单抗，奥法妥木单抗、CD38单抗（达雷妥尤单抗、菲泽妥单抗）、抗原特异性嵌合自身抗体受体NK细胞技术等，实现了较高的缓解率和安全性，为难治性MN提供了更多的选择。本文带您回顾2024年MN的诊疗进展。
基于激光显微切割和质谱的一站式MN抗原检测方法
目前已发现了10余种MN靶抗原，其中部分抗原无法通过免疫组化或免疫荧光检测。Mayo Clinic的Sanjeev Sethi教授团队提出了一种基于激光显微切割和质谱的一站式检测方法，该方法准确检测出了所有75例已知抗原患者的抗原，并识别出了多数未知抗原病例中的抗原。研究发表于2024年Kidney International杂志。
FAT1是抗体介导排斥反应移植肾的新发MN靶抗原
肾移植后可出现复发性或新发MN，复发性MN通常与PLA2R抗体有关。但多数新发MN的PLA2R阴性，其靶抗原尚不明确。Mayo Clinic Sethi教授团队发表的这项研究运用激光显微切割+质谱技术发现在伴有抗体介导排斥反应的新发MN中，57%的靶抗原为钙黏蛋白FAT1。研究发表于2024年Kidney International杂志。
PCDH7可能并非MN特异性靶抗原
PCDH7是近年来鉴定的MN靶抗原之一。本研究发现在75%的患者中PCDH7抗体与其他MN自身抗体共存（主要是PLA2R和NELL1）。这些患者的临床疾病活动与PCDH7抗体无关，但与PLA2R和NELL1抗体密切相关。研究发表于2024年Kidney International杂志。
基于血清学和基因联合评分的PLA2R相关MN风险预测
上海交通大学医学院附属瑞金医院谢静远教授团队通过对519例PLA2R相关MN患者的长期随访发现，PLA2R抗体滴度、遗传风险评分和两者结合的综合风险评分均是疾病进展的独立危险因素，在传统临床模型中加入综合风险评分可显著增强疾病进展预测能力。研究发表于2024年CJASN杂志。
奥法妥木单抗治疗RTX不耐受MN
2024年AJKD杂志发表的一项来自意大利的病例报告，共回顾性分析了全人源第二代抗CD20抗体奥法妥木单抗（Ofatumumab）对17例利妥昔单抗（RTX）不耐受或耐药MN患者的疗效。7例RTX不耐受和10例RTX治疗耐药的PLA2R阳性MN患者使用奥法妥木单抗，中位随访5个月后，所有RTX不耐受患者和3例部分耐药患者实现肾病综合征的完全或部分缓解。并且循环B细胞在1周时完全耗竭，同时降低了抗体滴度，显著减少了24小时尿蛋白和免疫球蛋白G的排泄。研究提示奥法妥木单抗是治疗RTX不耐受MN患者的新选择，未来仍需扩大样本量进一步验证。
奥妥珠单抗治疗MN优于RTX
新型CD20单抗奥妥珠单抗（Obinutuzumab）是一种全人源化的第二代抗CD20单克隆抗体，通过其Fc片段上的糖基化修饰，增强了其与免疫效应细胞的结合能力，从而增强了抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。
2024年CJASN杂志发表了谢静远教授团队的一项研究，纳入了63例pMN患者，其中21例患者接受奥妥珠单抗，42例患者接受RTX治疗。12个月时，奥妥珠单抗组21例患者中有20例达到主要结局，RTX组42例患者中有28例达到主要结局（P = 0.03）。此外，奥妥珠单抗组的患者获得了更高比例的完全缓解（奥妥珠单抗vs.RTX：38% vs. 14%；OR：3.69，95%CI：1.08-12.68，P = 0.04）。在PLA2R相关pMN亚组分析中，奥妥珠单抗组患者维持更低的CD19+B细胞计数（P = 0.002），并且更易在6个月时达到免疫学缓解（P = 0.06），提示奥妥珠单抗在B细胞耗竭方面优于RTX，并能导致脾脏和淋巴结中更深度的B细胞耗竭。两组的治疗安全性相似。
Felzartamab
菲泽妥单抗（Felzartamab）是一种试验性的全人源IgG 1单克隆抗CD 38抗体，可通过抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用耗竭浆母细胞和浆细胞。M-PLACE是一项1b/2a期临床研究，评估了Felzartamab在高危抗PLA2Rab+ pMN患者中的安全性和疗效。研究纳入18例新发或复发的pMN患者和13例难治性的pMN患者，予以菲泽妥单抗（16mg/kg）治疗9次，总治疗周期为5个月，随访观察12个月。有效性评估：26例疗效可评价患者中有20例（76.9%）实现了免疫应答且肾功能稳定；安全性评估：27例患者（87.1%）发生不良事件，包括输注相关反应（IRR）（29.0%）、低丙种球蛋白血症（25.8%）、外周水肿（19.4%）和恶心（16.1%）。5例患者（16.1%）发生严重不良事件。其疗效与安全性仍需通过进一步的临床研究来加以验证和确立。
EVER001
新一代共价可逆布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂EVER001（XNW1011）是一款适用于自身免疫性肾脏疾病的共价可逆BTK抑制剂。与共价不可逆BTK抑制剂相比，EVER001在保持高活性的同时具有高选择性，避免持续抑制带来的毒副作用。
2024年，EVER001胶囊在治疗pMN的1b/2a期临床试验阶段性数据取得积极结果。截至2024年9月13日，结果显示，在已完成36周治疗的低剂量组患者中，81.8%的患者实现临床缓解，高剂量组中已完成24周治疗的患者已有85.7%实现临床缓解。除低剂量组的1例患者外，其他所有完成36周治疗的低剂量组患者，以及所有经24周治疗的高剂量组患者分别在36周和24周都实现了免疫学完全缓解。低剂量组的24小时蛋白尿几何平均值在36周相较于基线下降78.3%，而高剂量组在24周即出现73.8%的下降。抗-PLA2R自身抗体水平在数据截止日期时已达到接近100%的下降，而早在低剂量组的24周和高剂量组的12周，抗-PLA2R自身抗体下降已超过90%。EVER001总体安全性和耐受性良好。未见在其他共价非可逆BTK抑制剂上观察到的有临床意义的不良事件，如出血、心律失常、严重感染、白细胞减少、血小板减少、严重肝功能损伤等。
APLA2R不同结构域抗体预测RTX治疗反应
2024年AJKD杂志发表的一项前瞻性研究共纳入113例接受RTX治疗的PLA2R相关MN患者，分析了PLA2R不同结构域（CysR、CTLD1、CTLD7、CTLD8）抗体与临床结局的关联。结果表明，RTX治疗缓解率与基线PLA2R1抗体和抗CysR抗体滴度相关，两者效力相似，但结局与抗CTLD1、7、8抗体无关。
CAAR T/NK细胞治疗MN的潜力
嵌合自身抗体受体（CAAR）细胞是嵌合抗原受体（CAR）细胞的改进版，表达CAAR的T/NK细胞能够结合特定的B细胞受体，从而清除分泌致病性抗体的靶细胞。考虑到CAR-T细胞治疗在淋巴瘤和白血病中的广泛应用，2024年Kidney International杂志发表的一项研究中，Larissa Seifert等人构建了一种CAAR NK细胞技术，将CAAR与永生化NK细胞结合，在体外细胞实验中，特异性地消除了产生抗PLA2R与抗THSD7A抗体的致病性B细胞，有望为MN治疗提供一种抗原特异性治疗新方法。
写在最后：
2024年，肾脏病领域迎来了重大的进展和突破。这一年，不仅有重要的指南共识得到了更新，为临床实践提供了新的指导方向，而且还有新药物的上市，为患者带来了新的治疗选择。这些进步和创新，无疑为我们带来了在肾脏病防治与治疗方面的新希望和新曙光。展望未来，我们有理由相信，在2025年，肾脏病领域将会取得更加令人瞩目的成就。肾脏在线将与各位专家和读者朋友一起，共同为肾脏病的防治而努力！
年终盘点
来源：《肾脏在线 Nephrology Online》
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