转眼间
我们再次来到年终岁末的门槛
回顾2024年
全球肾脏病学领域发表了哪些指南与共识？
《肾脏在线》邀您一同温故知新
编者按：IgA肾病（IgAN）是全世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎，其特征是免疫球蛋白A（IgA）在肾脏中积聚，IgA沉积导致肾脏正常过滤机制的破坏，导致血尿、蛋白尿和肾功能进行性丧失。目前中国有约500万的IgA肾病患者，且每年新增确诊患者超过10万人，存在巨大未被满足的临床需求。好消息是，不断涌现的新药有望为IgA肾病患者带来希望。本文带您回顾2024年IgA肾病药物治疗进展与大事记。
靶向肠道黏膜B细胞的免疫调节剂布地奈德是目前唯一在FDA完全获批的IgA肾病对因治疗药物。全球3期临床研究NeflgArd显示，布地奈德能减少IgA肾病患者50%肾功能下降，在中国人群中能延缓肾功能衰退达66%，预计将疾病进展至透析或肾移植的时间延缓了12.8年。2024年美国肾脏病学会（ASN）年会肾脏周（ASN Kidney Week 2024）公布了布地奈德治疗IgA肾病的多项研究进展。
NefIgArd开放标签扩展（OLE）研究，旨在评估布地奈德在已完成2年试验的IgA肾病患者中的有效性和安全性。结果显示，9个月的布地奈德治疗带来的eGFR获益及降低UPCR方面在有无其治疗史者中均保持一致，同时耐受性良好。对于所有119例患者，布地奈德治疗9个月后，eGFR较OLE研究基线下降的绝对值为1.43mL / min / 1.73 m2；既往接受或未接受布地奈德治疗者的eGFR自基线分别下降1.28mL / min / 1.73m2、1.53mL / min / 1.73m2，两组间eGFR的变化相似。同时，研究结果显示两组间UPCR的变化也相似，布地奈德治疗9个月后降低UPCR达32%。进一步分析显示，既往接受或未接受布地奈德治疗患者的UPCR较基线分别下降达33%、31%。下降幅度相似。总体耐受性良好，未出现新的安全报告。这项OLE研究为IgA肾病长期对因治疗策略提供了证据支持。
NefIgArd研究的最新分析结果，旨在评估NefIgArd研究布地奈德对血清总免疫球蛋白（Ig）水平的影响。IgA肾病患者在支持治疗的基础上接受布地奈德16mg / d（n=110）或安慰剂（n = 113）治疗9个月，随后停药观察15个月。使用酶联免疫吸附测定（ELISA）来测量血清IgA1、总IgA、总IgG和抗破伤风类毒素抗体的水平。在基线、3、6、9、12和18个月时，使用未配对t检验比较两组之间的血清Ig水平（显著性差异P<0.05）。最终分析结果显示，与安慰剂相比，布地奈德16mg / d治疗9个月对抗破伤风类毒素IgA、总IgA和总免疫球蛋白水平没有显著影响；在3个月时IgA1略有减少（P=0.02），但在其他时间点未观察到减少。
一项真实世界研究结果表明，轻度肾功能受损的IgA肾病患者使用布地奈德®治疗超过9个月可以减少肾功能衰退，保护肾脏，并且耐受性良好。
2024年9月，作为IgA肾病的唯一对因治疗药物，布地奈德被纳入《2024版KDIGO IgA肾病和IgA血管炎临床管理实践指南（公开审查草案）》，推荐有疾病进展风险的IgA肾病患者进行9个月的治疗（2B）。
2023年11月，布地奈德通过优先审评程序获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，成为中国唯一获得IgA肾病适应证的治疗药物。2024年5月，在中国大陆开出首张处方，并相继在中国澳门、中国香港、新加坡与中国台湾获批。2024年7月，NMPA正式受理其最终临床试验阶段完整数据的补充申请，有望成为国内首个且唯一获得完全批准的IgA肾病对因治疗药物。2024年11月28日，布地奈德已被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》（“医保乙类用药”）。新版国家医保药品目录将于2025年1月1日起正式生效。
2024年11月26日，在研口服内皮素A受体（ERA）拮抗剂Atrasentan（阿曲生坦）在国内提交上市申请，用于治疗原发性IgA肾病。此前，阿曲生坦在美国的上市申请也已于2024年第二季度获得FDA受理，标志着其在全球范围内治疗IgAN领域取得重要进展。
Iptacopan（伊普可泮，LNP023）是一种口服胶囊形式的B因子抑制剂，通过抑制B因子进而抑制C3转化酶的活性，减少C3的产生和蓄积，阻止补体替代途径激活。2024年8月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准伊普可泮用于成人IgA肾病的治疗。
APPLAUSE-IgAN是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组3期研究，评价成人原发性IgAN患者每日两次口服Iptacopan（200mg）的有效性和安全性。2024年国际肾脏病学会（ISN）世界肾脏病大会（WCN 2024）上发布的APPLAUSE-IgAN研究9个月预设中期分析结果，显示其达到主要终点。第9个月时，Iptacopan在蛋白尿减少方面优于安慰剂，可显著降低IgA肾病患者蛋白尿高达38.3%。且每日2次Iptacopan200mg治疗的安全性良好，与既往研究中的数据一致。APPLAUSE-IgAN研究预计在2025年获得最终结果。
Sparsentan（司帕生坦）是一款口服单分子双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（DEARA），选择性靶向内皮素A（ETA）受体和血管紧张素II亚型1（AT1）受体，阻断与IgA肾病进展相关的两条通路，有利于保护肾小球足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增生以减少蛋白尿。
2024年9月，FDA完全批准“first-in-class”疗法Sparsentan，用于减缓有疾病进展风险的原发性IgA肾病成人患者的肾功能下降。本次完全批准基于PROTECT研究的长期确认性积极结果。在包含404例随机分组患者的最终分析中，Sparsentan与活性对照药物相比，显著减缓了从基线到第110周患者的肾功能下降速度。在意向治疗分析中，Sparsentan组基线到第110周的平均eGFR斜率为-3.0 mL / min / 1.73 m² / 年，而活性对照组为-4.2 mL / min / 1.73 m² / 年（p=0.0168）。与活性对照组相比，Sparsentan在第36周观察到的蛋白尿治疗效果在2年测量期内持久存在。
2024年美国ASN年会肾脏周公布的IGNAZ研究是一项2a期研究，旨在评估CD38单抗Felzartamab（菲泽妥单抗）治疗IgAN的有效性和安全性。研究共入组54例患者，经24个月的随访后发现，与安慰剂相比，Felzartamab注射9次组患者的UPCR降低约50%左右。而注射2次和5次组的UPCR也呈现剂量依赖下降。Felzartmab注射9次组的IgG、IgM和IgA均在治疗期间出现显著下降，在治疗期后IgA水平依然较低，但IgG和IgM水平恢复，提示不会显著影响患者的免疫力。此外，eGFR下降速率相对于安慰剂组较慢，但无显著差异。各组之间的不良事件发生风险无显著差异，大部分不良事件为轻度或中度。
2024年美国ASN年会肾脏周公布的IGNAZ研究是一项2a期研究，旨在评估CD38单抗Felzartamab（菲泽妥单抗）治疗IgAN的有效性和安全性。研究共入组54例患者，经24个月的随访后发现，与安慰剂相比，Felzartamab注射9次组患者的UPCR降低约50%左右。而注射2次和5次组的UPCR也呈现剂量依赖下降。Felzartmab注射9次组的IgG、IgM和IgA均在治疗期间出现显著下降，在治疗期后IgA水平依然较低，但IgG和IgM水平恢复，提示不会显著影响患者的免疫力。此外，eGFR下降速率相对于安慰剂组较慢，但无显著差异。各组之间的不良事件发生风险无显著差异，大部分不良事件为轻度或中度。
2024年1月，NEJM发表了西贝瑞单抗（Sibeprenlimab）治疗IgA肾病的2期临床研究结果。Sibeprenlimab是一种人源化IgG2单克隆抗体，可与肿瘤坏死因子配体超家族成员13（APRIL）结合并中和APRIL。研究者以1:1:1:1的比例，将活检确诊的接受标准治疗但疾病进展风险较高的IgA肾病成人患者随机分配到2mg / kg、4mg / kg或8mg / kg体重的剂量静脉注射Sibeprenlimab的试验组，或安慰剂组，持续12个月。主要终点是第12个月对数转换的UPCR较基线的变化。次要终点包括第12个月eGFR的变化和安全性。研究表明，同安慰剂相比，IgA肾病患者接受了12个月的Sibeprenlimab治疗后，尿蛋白水平明显下降。在第12个月，相较于基线，2mg / kg、4mg / kg和8mg / kg剂量的Sibeprenlimab及安慰剂控制组患者UPCR的几何平均比值降幅分别为47.2%、58.8%、62.0%和20.0%。对比安慰剂组，Sibeprenlimab组患者的eGFR保持稳定，而安慰剂组则下降了约7.4ml / min / 1.73m2。研究表明，IgA肾病患者采用Sibeprenlimab治疗12个月后，蛋白尿的减少幅度明显大于安慰剂组。
年终盘点
岁末将至，肾脏在线特别推出“年终盘点”系列内容。下一期，我们将推出《2024年肾脏病学领域大事记与进展——慢性肾脏病》，敬请期待！
来源：《肾脏在线 Nephrology Online》
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