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阿莫西林是一种广泛用于治疗和预防感染的抗生素，虽然通常以口服方式给药，但也可通过静脉输注用于术前预防或治疗由敏感细菌引起的感染，如骨和关节感染、脑膜炎以及心内膜炎。在这些情况下，建议在开始治疗时给予高剂量静脉输注阿莫西林（HDIVA，>150mg/kg或≥8g/天）。近期在线发表于Kidney International期刊上的一篇叙述性综述，介绍了阿莫西林结晶尿（AC）和阿莫西林诱导的结晶性肾病（AICN）的机制、流行病学、治疗与预后。
阿莫西林诱导的急性肾损伤（AKI）主要通过两种机制发生。第一种机制涉及针对肾毒性抗原的细胞介导免疫应答，特别是针对该环境中的阿莫西林或其代谢产物，导致急性间质性肾炎。第二种机制是可溶性阿莫西林在尿液中沉淀为阿莫西林三水合物结晶，这一过程称为阿莫西林结晶尿。这种药物诱导的AKI机制与其他β-内酰胺类抗生素（尤其是阿莫西林和第三代头孢菌素）相似。当肾脏损伤归因于阿莫西林在肾小管中沉淀为阿莫西林三水合物结晶时，AC可导致急性肾损伤，称为阿莫西林诱导的结晶性肾病。药物诱导的急性间质性肾炎，包括阿莫西林诱导的急性间质性肾炎，已有广泛文献记载和描述。然而，直至2010年代中期，尽管AICN被公认为一种已知的药物不良反应，但文献中报告的AICN病例却很少。自2014年以来，可能观察到AC和AICN病例有所增加。
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图1. 阿莫西林诱导的结晶性肾病的病理生理学
两项前瞻性研究对患者在接受高剂量静脉输注阿莫西林（HDIVA）治疗期间系统性检测了AC的发生情况，发现AC的发生率介于24.1%至41.0%之间。这两项研究还显示，AKI（急性肾损伤，非AICN）的发生率为17.9%至47%，且AC的发生与AKI之间存在统计学上的时间相关性。两项对接受HDIVA治疗的患者进行的回顾性研究调查了AICN的发生率，范围在4.4%至17.8%之间。然而，鉴于确认AICN诊断存在挑战，对这些数据应谨慎解读。近期研究表明，AICN的数量有所增加。自1972年阿莫西林上市以来，从1985年起开始有AC的首例报道。直至2014年，AC或AICN的病例在文献中仅零星报道。2014年，Zeller等人在一项法国单中心回顾性研究中发现，接受HDIVA治疗的患者中AICN的发生率突然增加。法国国家药物警戒数据库的一项研究也证实了这一趋势。该研究发现，从2010年起，报告的AICN病例数量有所增加，即使在调整了静脉用阿莫西林的销售量后也是如此。美国食品和药物管理局不良事件报告系统的一项研究也报告了AC病例的增加，其中超过4/5的病例与AKI的发生有关。大多数病例报告来自欧洲，其中一半在法国。AC和AICN在欧洲和法国的过高报告可能与多种因素有关：各国不良事件报告系统的差异性、法国及其邻国由于现有协作网络而提高了认识（报告偏倚），以及与美国相比，欧洲更多地使用阿莫西林而非阿莫西林。然而，基于这些数据，仍难以得出AICN实际增加的结论。与估计AICN发生率的研究一样，在这些回顾性研究中，AICN诊断的可能性也是未知的。其中一项是单中心研究，另外两项是基于药物警戒数据的研究，存在固有偏倚，且数据往往不完整，无法排除AKI的其他原因。此外，法国的药物警戒研究和法国卫生当局（甚至制药公司内部）进行的调查都未能确定法国AICN增加背后的促成因素。因此，目前很难给出AICN发生率的准确数字，也难以得出接受HDIVA治疗的患者中AC和AICN发生率近期增加的结论。然而，接受HDIVA治疗的患者中AC和AICN的发生率似乎比以往报道的要高得多。2016年之前，报告的AC和/或AICN病例少于25例。未来的研究应前瞻性地明确接受HDIVA治疗的患者中AC和AICN的确切发生率，可能还需要考虑所治疗的感染类型，并改进AICN的定义，特别是如果进行了肾活检的话。目前，关于AICN的最佳治疗方法尚未达成共识。回顾性研究以不同程度的精确度提及了AICN的治疗方法，包括肾脏病改善全球预后（KDIGO）关于AKI的推荐措施，如优化容量状态。所有研究均报告了在怀疑AICN诊断后调整了阿莫西林输注方案。阿莫西林输注被停用/换用其他抗菌药物，或降低了输注速度，和/或以较低剂量更频繁地给药。在某些情况下，根据阿莫西林血药浓度监测结果指导了输注方案的调整。在一例输尿管中形成阿莫西林晶体或结石导致阻塞性AKI的病例报告中，需要暂时放置肾造瘘管。在3例病例中，使用了2根输尿管导管来解除梗阻。研究中未说明肾替代治疗（RRT）的指征。在没有数据表明RRT可以加速AICN的恢复或减轻阿莫西林三水合物晶体阻塞肾小管后AICN的恶化的情况下，它们可能更多的是基于RRT的常规标准而非专门用于治疗AICN。需要进一步的研究来评估基于AICN病理生理机制和近期前瞻性研究（如尿液碱化）的其他治疗方法。AICN背景下AKI的严重程度因研究而异。在一项107例接受HDIVA（150mg/kg/天）治疗患者的前瞻性队列研究中，15例患者（14%）被诊断为AICN。其中，8例患者患有KDIGO 3期AKI。无一例患者需要RRT。一项全国性回顾性研究显示，在101例AICN患者中，根据KDIGO标准，15.0%的患者发展为1期AKI，16.0%的患者进展为2期AKI，约70.0%的患者进展为3期AKI。近20%的患者需要RRT。其他涉及少量病例（10例和16例AICN病例）的回顾性研究发现，RRT率在10%至37.5%之间。值得注意的是，大多数关于AC和AICN的研究主要关注风险因素而非预后。在一项国家药物警戒研究中，所有诊断为AICN的患者在停用阿莫西林和肾功能恢复之间的中位时间为7天后，肾功能均恢复至基线水平。未来的研究需要更好地确定AICN患者的预后，包括短期（肾功能恢复）和长期（慢性肾脏病、生存率）。急性结晶性肾小管坏死的发病与急性间质性肾炎伴结晶性肾病的发病之间存在时间上的连续性，且与高发病率相关。超过2/3的AICN患者会出现3期AKI，且1/5的患者需要RRT。治疗主要基于停用/减少阿莫西林的剂量。可能建议对尿液进行碱化。急性结晶性肾小管坏死的发病与急性间质性肾炎伴结晶性肾病的发病在统计学上存在相关性，对接受高剂量HDIVA治疗的患者进行前瞻性监测，可能有助于实施预防策略，从而预防AICN的发生。https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(24)00731-2/fulltext来源：《肾脏在线 Nephrology Online》
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