翻译：叶美霞 编辑：王帅
摘要
接受体外膜肺氧合治疗的患者中经常会出现出血并发症，并与死亡率增加有关。由于机制复杂，ECMO期间的出血管理仍然是一个挑战。ECMO中的获得性血管性血友病综合征（AVWS）凸显了在血管损伤时血管性血友病因子（vWF）与血小板和胶原蛋白结合的亲和力可能降低，从而导致ECMO患者出血增加。常规凝血参数并不能完全预测ECMO患者的出血情况，而AVWS常常因缺乏对vWF的评估而被忽视。因此，临床医生应在ECMO支持期间对发生出血并发症的患者进行AVWS评估。
关键词：出血; 体外膜氧合; 血管性血友病因子；出血；凝血
前言
血管性血友病因子是血管内皮细胞和巨核细胞合成的一种大的多聚糖蛋白。它储存在韦贝尔-帕拉德体内，并分泌到血浆和内皮下细胞外基质。vWF具有原发性和继发性止血功能。首先，它对血小板凝块的形成至关重要，作为一种粘附蛋白，通过血小板表面的GPIb受体将循环血小板募集到血管损伤部位，形成 vWF 的 HMW 多聚体。vWF的第二个功能是与血浆中的凝血因子VIII非共价结合，保护凝血因子VIII不被失活和清除以维持止血功能。vWF受ADAMTS13(一种具有血小板反应蛋白1型基序的解聚素和金属蛋白酶，成员13)调控，其靶向vWF的A2结构域。
左心室辅助装置(LVAD)患者通常因抗凝治疗而发生消化道出血。然而，与其他使用抗凝血疗法的患者相比，这些患者的出血发生率更高。此外，研究表明，尽管对抗凝策略进行了修改，仍有超过52%的LVAD患者存在持续的消化道出血。因此，单靠抗凝可能不能完全解释LVAD患者的出血并发症。
HeartMate II (HM II)是一种具有轴向连续血流的左心室辅助装置，已经被超过15000名患者植入。随后，HeartMate III (HM III)问世，其特点是具有宽血流路径的离心流泵，以改善血液动力学和人工脉冲模式。Geisen 等人报道了一项对198例LVAD患者的研究，发现AVWS的严重程度和进展很大程度上取决于所使用的LVAD类型。与使用HM II的患者相比，使用HM III的患者的AVWS较轻。HM III患者的vWF参数受影响较小，且HM III患者中，具有完整HMW vWF多聚体的比例更高，这与HM III组胃肠道出血症状较少相关。这些研究结果表明，HM III较低的剪切应力、较高的血液相容性和总体较好的预后是其临床优势的原因。
ECMO中的获得性血管性血友病综合征
37 - 62%的ECMO患者发生出血，由于机制复杂，出血仍然是一个挑战。导致出血的因素包括急性冠状动脉综合征患者使用抗凝和双重抗血小板治疗、血小板和凝血因子消耗以及AVWS的发展。先前的研究表明，AVWS发生在与使用左心室辅助装置相关的出血患者中，左心室辅助装置暴露于高剪切应力下，导致HMW vWF减少。近几十年来，由于从滚轴泵到离心泵的过渡，ECMO系统的使用发生了重大变化，离心泵提供了更高的速度和连续的流量。当HMW vWF多聚体穿过人工材料体系并与高速离心泵叶轮接触时，多聚体vWF的A2结构域暴露出来，增加了其对ADAMTS13裂解的敏感性，如图1所示。AVWS中HMW vWF多聚体的缺失导致vWF胶原蛋白和vWF血小板粘附量下降。因此，在ECMO支持期间，AVWS也会导致持续出血并发症。
图1：ECMO患者获得性血管性血友病的发病机制。在低剪切应力下从心脏泵出维持HMW vWF多聚体的完整性，促进其从韦贝尔-帕拉体小体分泌进入循环，并通过vWF在GPIb受体处增强血小板对胶原的粘附，促进内皮下损伤时血栓的形成。然而，离心泵产生高剪切应力，使HMW vWF展开，并暴露出A2结构域供ADAMTS13裂解。这导致vWF凝血效果降低，并增加出血的倾向。此外，泵系统的持续血流也减少了从韦贝尔-帕拉德体进入循环的vWF分泌。尽管两种流动条件下vWF构象变化和降解的基本机制相似，但剪切应力的频率和强度不同，影响了这些过程的速率和程度。相反，循环中未卷曲的vWF增强了与血小板的结合，增加了循环中血栓形成的风险。
ECMO期间AVWS的诊断
传统的凝血参数，如国际标准化比率、活化的部分凝血活酶时间和旋转血栓弹力图是ECMO患者出血的不完全预测指标，而AVWS因为在凝血谱中缺乏vWF评估而经常被遗忘。
目前尚无关于ECMO患者AVWS诊断的共识指南或正式方案。为了评估AVWS，专门的实验室测试旨在检测HMW vWF多聚体的丢失。诊断HMW vWF多聚体减少的关键是vWF胶原与vWF抗原结合能力的比值、vWF与vWF抗原活性的比值、vWF抗缩素辅因子与vWF抗原活性的比值。这些比率对于确定HMW vWF多聚体的损失至关重要，为ECMO患者中AVWS的存在和严重程度提供了有价值的见解。该综合征可在ECMO开始后诊断，并在脱离ECMO系统后3小时至1天内逐渐恢复。
ECMO期间AVWS的管理
在ECMO支持期间，AVWS的管理主要集中在病因上，主要是由于高剪切应力导致的HMW vWF多聚体的丢失。改变泵的转速和回路配置可以减少湍流和剪切应力。然而，这在ECMO患者中往往具有挑战性。由于临床病情严重，大多数ECMO患者需要较高的流速，将ECMO降低到较低的流速会增加氧合器血栓形成的风险。
在过去的二十年中，大量的研究集中在提高ECMO系统中使用的泵技术的效率和血液相容性。尽管这些泵已经改善和证明在减少血细胞损伤方面有效，但要达到最佳血液相容性的水平仍然具有挑战性。最近，磁悬浮技术已被纳入ECMO泵中。这项技术采用磁悬浮悬浮转子，创造一个非接触环境，更有效地减少摩擦、剪切应力、溶血和整体血细胞损伤。Li等人进行了一项比较五种体外离心血泵的体外研究。研究发现，与配备机械轴承的离心泵相比，配备磁悬浮离心泵和磁轴承的设备具有更高的血液相容性，其特征是血液损伤水平较低，包括溶血、血细胞计数和HMW vWF多聚体的降解。目前的ECMO泵设计主要具有连续流动机制。目前的研究正在开发脉动泵设计，以提高安全性，模拟生理条件，并尽量减少对血液成分的损害。
ECMO患者出血的发生率是一个临床难题。当发生出血时，初始处理包括调整抗凝剂量，纠正止血，输注血液制品，如果持续出血，可以考虑AVWS管理治疗。vWF浓缩物的使用，包括血浆衍生的和重组的vWF，已经在临床实践中有报道。vWF浓缩物可有效改善接受ECMO的AVWS患者的vWF活性，并与血栓形成风险增加相关。体外研究表明，与血浆源性vWF浓度相比，高剂量重组vWF在治疗AVWS方面也有效，血栓形成风险最小。此外，去氨加压素是抗利尿激素的一种合成形式，通常刺激vWF和储存在韦贝尔-帕拉德体内的其他因子的胞外分泌，释放到循环中。然而，在急性期蛋白中，其储存可能会迅速耗尽，潜在地降低去氨加压素的治疗效果。因此，去氨加压素对ECMO患者AVWS的治疗效果尚不确定。AVWS的有效管理包括对非ECMO患者使用去氨加压素或vWF浓缩液。如果ECMO患者持续出血，可考虑使用氨甲环酸、ε-氨基己酸和vWF浓缩液等抗纤溶药物。
近年来，研究人员对蛋白酶ADAMTS13的抑制作用进行了探索
Bartoli等人报道了在高剪切应力的LVAD患者中使用多西环素抑制蛋白酶vWF ADAMTS13。结果表明，多西环素降低ADAMTS13活性，但不引起血小板过度活跃。然而，多西环素抑制ADAMTS13的有效剂量尚未得到明确评估。此外，近年来也有对抗vWF抗体的研究报道。Deconinck等人使用抗ADAMTS13单克隆抗体进行了抑制ADAMTS13功能的体外研究。结果表明，阻断ADAMTS13可以预防体外心脏泵系统的AVWS。
当前的挑战和未来的方向
管理ECMO患者的AVWS面临多项挑战。首先，尽管AVWS在成人ECMO患者中的发生率很高，从70-100%不等，但并非所有患者都会出现出血并发症，而且研究报告对出血的定义和结局也各不相同。因此，需要更多更一致的研究来评估AVWS对ECMO患者的影响和严重程度。其次，传统的凝血参数不足以预测ECMO患者的出血。在凝血功能中缺乏vWF评价常常导致忽视AVWS。对于ECMO患者的大出血，我们建议输血、调整抗凝治疗和进行AVWS评估检查以早期管理止血和出血状况。第三，尽管泵技术有所进步，但离心泵增加的剪切应力会降低HMW vWF多聚体。最后，由于没有针对ECMO患者AVWS的诊断方案和出血管理制定指南，因此存在显著的知识缺口。研究通常使用HMW vWF多聚体损失和/或vWF胶原与vWF抗原结合能力比< 0.7和/或vWF活性与vWF抗原比< 0.7等标准，或者vWF大多聚体指数计算为HMW vWF与总vWF的比值。此外，没有HMW多聚体丢失的特定阈值可以预测出血的风险。
未来的研究将侧重于设计新型泵的技术进步上，以最大限度减少剪切应力和优化管道结构，以减少湍流和最大限度减少HMW vWF的损失。磁悬浮泵等技术的改进和血液相容性的改善，在减少剪切应力和保存vWF多聚体方面显示出了前景。此外，正在开发计算流体动力学、溶血模型、出血和血栓模型，以加强对ECMO支持中的生物力学机制的理解。这些模型有助于模拟血流、机械力和ECMO回路之间复杂的相互作用，为设计更安全、更有效的ECMO系统提供信息。
加强研究，建立AVWS的标准化诊断方案，以确保抗凝剂的适当使用，以评估在接受ECMO支持的AVWS患者出血治疗策略的有效性和安全性。这些方案应基于对AVWS病理生理学和ECMO患者特定出血情况的全面了解。通过持续的研究和合作来解决这些问题对于改善ECMO患者的临床结果至关重要。
结论
常规凝血参数不足以预测ECMO患者的出血，而AVWS由于凝血功能中缺乏vWF评估，因此经常被忽视。ECMO患者的AVWS筛查对于有效管理ECMO期间的出血至关重要。减少剪切应力的泵技术的进步和监测AVWS的新策略的开发是未来ECMO支持的重要研究方向。（完）
