翻译：吴晨曦 编辑：王帅
尽管体外膜氧合(ECMO)患者经常预防性使用抗生素，但由于缺乏令人信服的证据，体外生命支持组织(ELSO)传染病工作组不建议常规抗生素预防。我们评估了预防性抗生素在ECMO患者中的有效性。我们使用“抗生素”、“预防”、“体外膜氧合”和“ECMO”等关键词，对多个数据库进行了从建立到2023年9月6日的全面检索。采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评价纳入研究的质量。使用Microsoft Excel 2016版进行数据收集，连续性数据计算均值和标准差，二项数据计算频数和百分比。共纳入3项研究，共计8,954例参与者，其中4,483例(50.06%)接受了抗生素预防，1 131例(25.22%)为女性。预防性使用抗生素与死亡率、感染风险和并发症(如急性肾损伤和腹泻)的降低相关。虽然抗生素预防有一些好处，但需要进行前瞻性研究，以确定预防ECMO感染的有效方法。
关键词:抗生素，ECMO，体外膜氧合，预防
在世界范围内，重症监护病房(ICU)使用体外膜氧合(ECMO)作为循环和呼吸衰竭的生命支持方法。随着ECMO使用率的上升，先前的研究揭示了该过程中的问题。根据一项单中心研究，64%的ECMO患者发生院内感染，55%的患者发生肺炎、血液感染、纵隔炎和置管感染。此外，一项重要的多中心观察性研究发现，ECMO受者发生院内感染的风险更高，20.5%的成年人在接受ECMO时感染培养阳性。273名患者中约有5%的患者发生真菌感染，这些感染与ECMO患者发病率和死亡率的显著增加有关 。
尽管医院对ECMO患者经常预防性使用抗生素，但由于缺乏令人信服的证据，体外生命支持组织(ELSO)传染病工作组不建议常规预防性使用抗生素。指南和临床实践之间的差异需要研究预防性抗生素对ECMO患者的疗效。本研究旨在评估预防性抗生素在ECMO患者中的有效性。
方法
研究方案和注册
我们遵循了系统评价和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA)指南进行meta分析。
研究搜索
我们对多个数据库从建立到2023年9月6日进行了全面的搜索。数据库包括Scopus、Cochrane中央对照试验注册库、Medline及其他非索引引文、Medline、EMBASE和Cochrane系统评价数据库。一名专家图书管理员根据研究人员的意见制定并执行了检索策略。为了确定ECMO期间抗生素预防的研究，我们使用了控制词汇，补充了诸如“抗生素”，“预防”，“体外膜氧合”和“ECMO”等术语，以及布尔运算符“AND”和“OR”。两名作者根据标题和摘要独立筛选文献，然后进行全文综述，通过讨论解决差异。我们还手工核对了纳入研究的参考文献，以确保所有相关文献均被纳入。
纳入和排除标准
研究包括评估ICU环境下ECMO患者新获得性感染的人体试验或报告。我们纳入了评估ECMO期间预防性使用抗生素的文章。本研究未进行语言限制。我们手工检索了所有相关文章的参考文献，包括综述和评论，以查找其他可能相关的研究。
数据提取：从每项研究中提取的数据包括研究设计和地点、ECMO方式(静脉或静脉)、患者群体(成人、儿童或新生儿)、患者特征、研究纳入标准、每种感染类型的定义、使用的预防方案和确定的特定分离株。必要时，我们联系了这些研究的作者以获取更多信息。
研究终点：本研究旨在评估支持ECMO患者使用抗生素预防的数据。研究的主要终点是死亡率，次要终点是预防方案研究中的医院感染发生率。
质量评估：对于非随机研究，我们使用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)来评估纳入研究的质量。NOS根据研究解决选择、可比性和结果标准的好坏来打分。两名研究者进行了评分，分歧通过其他研究参与者达成共识来解决。
数据整合：我们使用Microsoft Excel 2016版收集数据。对于纳入的研究，我们进行了叙事整合。连续数据计算均值和标准差，二项数据计算频数和百分比。结果
研究筛选
经过上述搜索过程，产生了657条记录，过滤后保留了212篇文章。在删除重复后，42篇可能相关的文章接受了全文综述。最终，3项研究被纳入系统综述。其中10项被排除在外的原因是仅关注了社区获得性感染、ECMO期间抗生素的药代动力学、不相关的研究问题、信息不充分或动物研究。本文提供了汇总这些数据的流程图(图1)。
在纳入的3项研究中，2项在日本进行，1项在土耳其进行。Kondo等人进行了一项队列研究，Uçar等人进行了一项横断面研究，Tagami等人3进行了一项病例对照研究。详细的纳入和排除标准见表1。本研究共纳入8,954例参与者，其中4,483例(50.06%)接受了抗生素预防，1,131例(25.22%)为女性。干预组和对照组的详细信息见表1。
质量评估
表2给出了研究的质量评估结果。两项研究被评为高质量，NOS评分在7到9分之间，平均评分为8.5分。1篇为中等质量。
结果
在接受ECMO的患者中，抗生素的使用与30天死亡风险较低相关(风险比0.67；95%CI， 0.50 ~ 0.89；p = 0.006)(表3)。然而，在倾向评分匹配且不需要ECMO的两组患者中，30天死亡率无显著差异(抗生素组为28.6%，对照组为27.8%，差异0.7%；95% CI，3.9-5.5，p = 0.76) 。值得注意的是，两组需要ECMO的患者的30天死亡率差异显著(对照组62.9%，抗生素组43.5%，差异19.3%；95% CI， 5.9 ~ 32.7；P = 0.005)。
在倾向评分匹配分析中，急性肾损伤或腹泻的患者比例在预防组和对照组之间无显著差异。然而，预防组的死亡风险(风险差异，23.7%；95% CI, 26.0 ~ 21.3)和院内获得性肺炎(风险差异，22.4%；95% CI, 24.3 ~ 20.6)的发生率均低于对照组。两组之间院内死亡风险差异无统计学意义(风险差，23.9%；95% CI， 28.6 ~ 0.8)，但预防组发生院内获得性肺炎的患者比例显著较低(风险差，24.5%；95% CI， 28.0 ~ 20.9)。
总共有30名患者(60%)至少出现一次医院感染，接受ECMO每1000天的发生率为37.6。监测的ECMO患者有更多的院内感染(74%对42%，p = 0.023)接受类固醇治疗的患者医院感染检出率较高(84% vs. 58%， p = 0.042)，但接受抗生素治疗的患者医院感染检出率较低(36% vs. 68%， p = 0.024)。在一项多变量研究中，发现抗生素的使用可以预防医院感染(优势比[OR]: 0.14, 95% CI, 0.03-0.70, p = 0.017)。此外，在多变量分析中，延长ECMO使用时间(超过1周)与院内感染的高风险相关(OR: 1.13；95% CI， 1.03-1.23；P = 0.010)。
讨论
根据先前提供的信息，接受ECMO支持的患者在住院期间发生感染的可能性更大。在医疗过程中获得的感染与较高的死亡率和发病率相关。因此，感染控制对于改善患者结局至关重要。然而，支持或反对将常规抗生素预防作为全面管理方案的一部分的证据仍然薄弱。使用开放或经皮插管技术时，预防性使用抗生素应遵循与手术预防相同的标准。人们可以主张使用单剂抗生素，或者最多使用24小时。没有文献支持增加剂量。
据我们所知，这是第一个评估接受ECMO支持的患者院内肺炎和死亡率的系统综述。之前的一项观察性研究比较了预防性使用抗生素的患者和未预防性使用抗生素的患者，结果未发现预防性使用抗生素的优势。在之前的研究中，糖肽类药物被视为预防性抗生素。在一项多变量分析中，研究发现医院感染的比值比为0.23 (CI, 0.05 ~ 1.10;P = 0.066)。然而，由于纳入研究的ECMO患者样本量有限(124例患者，其中10例有院内感染)，结果可能不够有力。然而，全国队列研究确实有很多患者接受ECMO支持的优势。
院内感染的主要原因和死亡率的一个促发因素是肺炎。口腔细菌定植数量的可能减少，这会增加死亡率，可能是预防性抗生素能够减少医院获得性肺炎的原因。根据最近的一项研究，在接受外科手术的患者中，术前口咽微生物群影响了术后肺炎和患者生存。根据Kondo等人使用大型国家数据库进行的研究，在需要ECMO支持的患者人群中，抗生素的使用与较低的死亡率之间存在很强的相关性。
据报道，静脉给药的抗生素可改变口咽微生物群。这些早期发现提示，抗生素可能减少了患者的院内肺炎和口腔细菌定植。事实上，研究发现，由多种干预措施(如抬高床头、口腔卫生和选择性口咽清洁)组成的“集束化预防措施”可降低院内获得性肺炎的发生率。
第一代头孢菌素类或糖肽类抗生素可作为预防性使用。然而，在先前的一项试验中，头孢他啶和万古霉素被列为ECMO患者的预防性抗生素。在另一项研究中，糖肽是主要的预防性抗生素。因此，对于接受ECMO治疗的患者，头孢菌素和糖肽似乎经常被用作预防性抗生素。根据对儿童和新生儿的其他研究，只有接受开胸ECMO的患者才被建议服用预防性抗生素。
我们的研究结果表明，接受ECMO治疗的患者，无论是否开胸治疗，都可以给予预防性抗生素。然而，需要考虑以下几点:短期ECMO治疗可能不需要预防性抗生素，因为医院感染已显示在干预后48小时出现。根据先前的一项研究，感染组的中位ECMO持续时间为25.5天。对于血流感染、尿路感染和导管相关血流感染，从ECMO开始到感染发生的中位时间分别为9、7、10天，呼吸机相关性肺炎最长，为9天。预防性使用抗生素可能导致多重耐药细菌的增加。为了验证我们的发现，还需要进行更多的研究。
一个众所周知的接受ECMO支持患者的院内感染的危险因素是其持续时间。接受ECMO支持少于1周的患者有6%的院内感染发生率；同时，接受ECMO超过2周的患者医院感染发生率为30%。在以往的研究中，凝固酶阴性葡萄球菌是血液样本中最常见分离出的病原体。革兰氏阴性病原体，包括铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌，经常从血液样本中分离出来。念珠菌常在血培养中被鉴定为病原体。革兰氏阴性细菌是最常从气管吸入样本中发现的病原体。VAP占90%，BSI占75%，UTI占60%，革兰氏阴性菌是ICU医院获得性感染中最常见的微生物。在VAP和BSI中最常分离的三种细菌是肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼假单胞菌。
在之前的研究中，凝固酶阴性葡萄球菌是从血液样本中分离出的最多的病原菌。在一些研究中，革兰氏阴性病原体如铜绿假单胞菌和鲍曼假单胞菌经常从血液样本中分离出来。念珠菌也是血培养中常见的病原菌革兰氏阴性微生物是气管吸入标本中最常见的分离病原体。革兰氏阴性病原体是我们医院ICU获得性感染中最常见的分离微生物，VAP占90%，BSI占75%，UTI占60%。肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼假单胞菌是VAP和BSI中分离最多的微生物。引起ECMO患者继发感染的病原体因中心而异，这似乎与中心菌群、抗生素耐药性和ECMO期间预防性使用抗生素有关。
因院外心脏停搏(OHCA)接受体外心肺复苏(ECPR)的患者最有可能从早期抗生素治疗中获益。根据Grimaldi等人最近的一项研究，心脏停搏后休克患者在恢复自主后的12小时内，约有一半患者的血液内毒素浓度升高。他们指出，内毒素血症与器官衰竭、休克持续时间和血管加压药的平均日剂量相关。因此，早期抗生素治疗可能有可能改善OHCA和严重血流动力学紊乱而需要ECMO的个体的预后。ECMO本身增加院内感染风险的可能性提供了另一种可能的解释。根据ELSO Registry的数据，18名接受ECPR的患者每1000天ECMO感染24.7次，这些感染与更高的死亡率有关。
最近有一些进展，如国家医疗安全网络(NHSN)将ECMO排除在外，这可能会减少ECMO患者报告的中央静脉相关血流感染(CLABSIs)的实际数量。
这项分析的最大缺点是缺乏可综合的现有研究。由于受到回顾性设计的限制，数量极少的研究大大降低了任何建议的效力。规模最大的一项登记研究可能纳入了在上述多项单中心研究中接受过检查的个体。然而，由于缺乏数据，目前不建议将抗菌药物预防作为标准治疗。我们仍有机会对这一策略的结局开展更多高质量研究。
结论
虽然预防性使用抗生素在降低医院死亡率和医院获得性感染方面具有优势，但常规预防指南仍需进一步研究。需要前瞻性研究及个体化，以确定预防ECMO感染的有效方法。（完）
