导读
一个改进的CRISPR基因编辑工具提高了CHD8和SCN2A的基因表达水平，恢复了其功能，为自闭症的基因治疗提供可能。
作者简介
Giorgia Guglielmi，自由作家
Giorgia Guglielmi是自由作家，主要关注生命科学、生物医学和科学政策。她的作品曾发表在《自然》、《科学》、NOVA Next科学新闻网站等平台。
CHD8和SCN2A是两个和自闭症高度相关的基因。一项预发表的研究表明，使用改进的CRISPR技术，编辑神经元和类脑器官的致病基因变异，通过靶向调控基因的结构来增加它们的表达，从而恢复这两个基因的功能。
SCN2A基因编码一种离子通道蛋白，帮助在大脑传播电信号。该基因的变异与癫痫、自闭症和智力障碍相关。CHD8基因参与重塑染色质（DNA和蛋白质组成的染色体复合物），携带CHD8拷贝数变异的个体通常有自闭症，并且头部相对比较大。
这项工作表明，通过改变基因表达，而不是直接修改基因，可以逆转与自闭症相关的基因突变带来的影响。当然，要达到临床应用，还需要进行更多的研究。
加州大学旧金山分校神经学副教授Kevin Bender没有参与该研究，但他认为，“这是一个重要的发现，因为这提供了另一种控制基因的方式，这对于自闭症的研究尤其重要。但该方法最终是否能够在临床应用，这还仅仅是万里长征的第一步。”
Bender研究小组曾经使用同样的CRISPR技术，在携带有害变异的小鼠中，不直接编辑而是激活基因，从而增加了SCN2A的表达。该研究修复了基因变异造成的动物神经元的异常。
能够在发生突变了的神经元和类脑器官中，提高SCN2A基因的表达，这一结论重复了之前诸多的发现。但是，这项工作的新颖之处是，第一次利用CRISPR激活基因调控因子，从而恢复了CHD8因变异而降低的表达水平。
Bender指出，CHD8基因调控着其他成千上万基因的表达，因而“看到CHD8的表达恢复，令人兴奋。”
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基因启动子是一小段DNA，能够启动DNA转录为RNA。之前的研究中，都是对启动子进行处理，从而增加SCN2A的表达。Daniel Geschwind是这项研究的PI，他是UCLA的杰出教授，著名的神经学、精神病学和人类遗传学家。他指出，之前的方法看起来是安全的，但是大幅增加CHD8这类重要调控基因的表达，却可能会带来严重后果。
在基因的非编码区，有一小段增强子的DNA片段，也可以调控基因的表达。Geschwind研究小组利用CRISPR技术来提高SCN2A和CHD8两个基因的增强子的活性，从而提高它们的表达水平。
正常的神经元和类脑结构中，有两个功能性的CHD8拷贝，而发生了突变的类脑器官则会变得更大，还造成神经前体细胞的过度增殖。在CHD8发生变异的神经元和类脑器官中，提高CHD8增强子的活性，类脑器官变小，不同表达基因的数量也减少。这一发现证明，利用CRISPER进行基因干预可以恢复细胞功能。
与之类似，在神经元和类脑器官中，提高SCN2A的表达也逆转了该基因变异带来的问题，包括发育障碍、兴奋性减退和对电流刺激的迟缓反应。
该团队于三月在预印本服务器bioRxiv上公布了他们的研究成果。
Bender指出，找到并确定SCN2A和CHD8的增强子本身就是一项了不起的成就。在基因组中，增强子并不总是位于被调控的基因附近。寻找增强子，就像寻宝一样困难。他进一步指出，“研究小组能够做到这一点真的非常了不起——而且他们一下子就找到了两个与自闭症相关的重要基因的增强子。”
传统的CRISPR编辑方法是通过切割靶点的DNA来删除或插入变异，这可能造成脱靶而带来负面效果。与传统方法不一样的是，利用CRISPR激活技术，那么脱靶的可能性大大减少，不太可能造成伤害。当然，正如加州大学旧金山分校生物工程和治疗科学教授，Nadav Ahituv指出的，在这种方法进入临床之前，研究人员还是需要确定其安全性，并注意任何可能的意外后果。Nadav Ahituv没有参与该研究。
Ahituv曾与Bender合作，利用CRISPR技术激活SCN2A。Ahituv还与人创立了一家公司，试图开发针对SCN2A和SCN1A的CRISPR治疗方案。SCN2A和SCN1A都是与自闭症相关的基因。
除了这种方法上的创新，Geschwind认为，寻找适合的方法，将干预措施输送到大脑也非常重要，但是“人们正在研究子宫内基因传递，所以我认为在未来十年内也许就能实现，我对此非常乐观。”
解读单个基因的功能和机制，恢复基因变异造成的功能缺失，需要大量的资源和时间——这项新的研究，使用了调控因子来激活基因表达，节约了大量的成本。Geschwind补充说，“对我来说，这是一种令人激动的快捷方式。”
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