导读
在所有自闭症相关障碍的治疗研究中，雷特综合征（Rett）的研究可能是目前进展最快的：2023年3月，美国FDA批准了首个针对雷特综合征的小分子药物trofinitide。同时几个基因治疗的临床试验也取得了不错的进展。
小丫丫关于基因治疗的相关报道：
自闭症的春天来了吗（二）？——三个自闭症相关障碍的基因治疗进展
然而，令人痛心的是，2024年11月，一名参与Neurogene公司基因治疗的女孩，因对基因药物的免疫反应而不幸去世。那么自闭症相关障碍的基因治疗是否安全，下一步如何进行，值得深思。
我们一直的观点是，对于自闭症障碍的相关基因治疗，可以期待，不能等待。
作者简介
Calli McMurray， Transmitter记者
Calli McMurray 是《The Transmitter》的一名记者，主要报道研究诚信、脑与身体的生理机制以及独特的动物模型。她也报道还对科研有深刻影响的结构性和监管问题。
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这一悲剧事件表明，即使直接给药到中枢神经系统，病毒载体还是可能引发严重的免疫反应。
被腰斩的试验：Neurogene计划继续测试其低给药剂量的雷特综合征基因治疗试验，该治疗方法是通过脑脊液将基因药物递送至大脑。
2024年11月20日，在提交给美国证券交易委员会（SEC）的文件中，Neurogene公司承认，一名接受该公司基因治疗的雷特综合征女孩，上周不幸去世。公司随后暂停了接受同等药物剂量的基因治疗试验，但是，他们并没有计划终止低剂量的试验。
11月5日，女孩成了一项开放标签的临床试验的受试者，接受3E15病毒载体基因组（vg）的NGN-401基因治疗，她入组的是高剂量试验组。
在该女孩出现系统性免疫反应的症状后，美国食品药品监督管理局（FDA）审查了接受1E15 vg低剂量NGN-401治疗的其他女孩的安全数据，同意Neurogene公司继续进行低剂量的治疗试验。Neurogene公司发言人给“The Transmitter”提供的声明表示，“公司正在更新试验方案，移除3E15 vg剂量。”公司在一份新闻稿中也强调，“3E15 vg剂量组，不再招募受试者。”
加州大学戴维斯分校神经学副教授Kyle Fink）认为，“本次临床试验，高剂量组已经终止，但整个试验仍在进行。这意味着，FDA应该已经获得了足够的安全性和有效性数据，评估了试验的风险和有效性。”11月11日，Neurogene公司披露了首批四名低剂量受试者的试验结果，她们在语言与交流、手部功能以及大运动技能方面都有明显提高，并未出现严重副作用。
Fink认为，“尽管需要更多时间来评估，但我认为雷特女孩的进步令人鼓舞，看起来，安全也有保证。从Neurogene公司披露的数据来看，似乎非常有前景。”
Neurogene公司研发的基因治疗中，是将编码MECP2蛋白的基因，通过腺病毒9型（AAV9）载体送入体内。MECP2基因在雷特综合征的个体中，表达水平低，从而造成个体的交流障碍、智力障碍和运动功能障碍。Neurogene的试验中，总共还有另外两名女孩接受高剂量治疗，五名女孩接受了低剂量治疗。
目前，业界正在开发多种针对雷特综合征的治疗方法。NGN-401是其中一种基因疗法。Taysha Gene Therapies公司开发了另外一种基因疗法——TSHA-102。目前，TSHA-102有两个临床试验正在进行：一个针对5至8岁女孩，另一个针对12岁及以上的女孩和成年女性（Taysha公司对此报道未予置评）。而FDA于2023年3月批准了首个针对雷特综合征的小分子药物trofinitide。
Neurogene受试女孩的去世“令人痛心”，但这不会改变雷特基因治疗的研发热情，也不能证明处于竞争关系的不同公司之间的优劣。Fink认为，“基因治疗的研发，目前仍处于非常早期的阶段。”他进一步补充说，临床试验的一些基本问题依然没有答案，比如基因药物进入大脑的剂量以MECP2基因表达的蛋白质水平。“你希望整个行业能从这样的悲剧事件中得到经验，改进并继续前行。”
宾夕法尼亚大学神经学和儿科教授Eric Marsh表示，这次悲剧是个单一事件，但仍然为脑部基因疗法提供了许多借鉴。Marsh曾与Neurogene和Taysha公司讨论过，参与两家公司在其试验点展开的临床试验，但目前尚未开始。他表示：“我认为这一事件可能让我们开始了解‘AAV9的安全剂量上限’。”但他也指出：“这只是一个数据点，一个非常糟糕且令人遗憾的数据点。”
公司的投资者大会新闻通稿：Neurogene Reports Positive Interim Efficacy Data from First Four Low-Dose Pediatric Participants in NGN-401 Gene Therapy Clinical Trial for Rett Syndrome
https://ir.neurogene.com/news-releases/news-release-details/neurogene-reports-positive-interim-efficacy-data-first-four-low
在11月11日的投资者通报会上，Neurogene公司首次披露，高剂量组的三名参与者之一出现了严重的副反应，但当时并未提供详细信息。在低剂量组的初步结果出来后，Neurogene公司宣布，将高剂量组的受试者，延伸至16岁及以上的青少年和成年人。
当然，这个计划要改变了。根据11月18日的新闻稿，Neurogene公司透露该受试者处于“高危状态”，并出现了“系统性高炎症综合征”的症状，这是一种罕见且危及生命的免疫反应，与高剂量的腺相关病毒（AAV）载体有关。
尽管不常见，但受试者因对高剂量AAV载体的免疫反应而死亡的事故，曾在脊髓性肌萎缩症和杜氏肌营养不良症的基因治疗临床试验中发生过。病毒载体可能导致肝中毒并引发系统性免疫反应，尤其是通过静脉注射（IV）给药方式时。为解决这个问题，一些研究人员正在开发不依赖于病毒载体的基因疗法。
然而，直接进入中枢神经系统的给药方式引发的反应，通常比较温和。NGN-401是通过脑室中的脑脊液直接递送的，这种方法称为脑室内（ICV）给药。在2017年，一名两岁的有Canavan病男孩接受IV和ICV同时给药的基因治疗，未出现任何不良反应。而TSHA-102则是通过脊髓中的脑脊液注射的。
Walter E. Kaufmann是Emory大学医学院人类遗传学兼职教授，也是波士顿儿童医院访问学者。他认为，根据之前给药方式的经验，研究者对雷特综合征基因治疗方法的安全性担心，主要不是个体对载体的反应，而是可能产生过多的MECP2蛋白而带来的毒性。Kaufmann并未参与Neurogene的临床试验，但曾担任Taysha Gene Therapies的顾问。
Kaufmann 认为“无论如何，这一悲剧事件表明，即使是通过更直接的中枢神经系统给药，也确实可能存在炎症反应。”
Fink同意这种安全担心，其他试验的数据表明，即使AAV直接递送到脑脊液腔，“也总会有一部分AAV进入外围系统，总有部分会泄漏出去。”
但是，Marsh坚持认为，直接向大脑给药比静脉注射引发的免疫反应更温和，这一悲剧事件并未推翻这一认知。当然，他补充道，“问题关键在于，泄漏出去多少才足以引发类似于静脉注射的系统性反应？这点还一无所知。”
小丫丫自闭症项目声明
本文西蒙斯基金会支持的Transmitter网站授权，不经Transmitter网站同意，不得转发。本文并不代表小丫丫自闭症项目完全同意其中的观点，但是本着尊重原创的原则，我们力求忠实准确地翻译。——美国丫丫爸爸2024年于美国圣路易斯。
