Hey guys，这是协和整形专栏的第24期，由@丁文蕴、崇煜明和王晓军等医生为我们带来关于艾塑菲（Aesthefill）的上市前研究。
摘要
背景：
注射用PDLLA，品牌名AestheFill（REGENBiotech，Inc.，韩国首尔），是一种生物相容性好、可生物降解的生物刺激剂，用于纠正软组织容量缺失。其有效性和安全性尚未在大型人群中得到充分研究。
目的：
本研究旨在评估一种新型真皮填充剂PDLLA的有效性和安全性。
方法：
这是一项评估者设盲、多中心、随机对照试验，旨在比较PDLLA与透明质酸在改善鼻唇沟的有效性和安全性。260名中重度鼻唇沟患者入组并随机分为治疗组(PDLLA)或对照组(透明质酸)。每位患者均接受PDLLA或透明质酸注射以改善鼻唇沟，并随访52周。皱纹严重程度评定量表(WSRS)和全球审美改善量表(GAIS)分别用于评估鼻唇沟变化和整体改善。
结果：
24周时，PDLLA组中67.6%受试者者WSRS至少改善1级，而对照组中60.9%患者WSRS改善至少1级(P<0.05)。每次就诊时，PDLLA组的基线WSRS改善均大于对照组。PDLLA安全且耐受性良好，无严重不良事件。
结论：PDLLA在改善鼻唇沟的疗效不劣于透明质酸。
（配图与本文无关）
人口老龄化对各种美容治疗的需求越来越高。非手术治疗具有微创、误工期短、成本低等优势，越来越受到欢迎。2022年美容整形外科统计数据显示，非手术治疗增加了23%。软组织填充剂是主要驱动力。2022年，报告的软组织填充剂注射病例为649,176例，比上一年增加13%。填充剂注射量激增也与过去15年填充剂快速发展有关。早在2003年FDA批准第一种透明质酸前，牛胶原蛋白早已是唯一获批的真皮填充剂。然而，透明质酸的批准促使了面部填充剂的繁荣，以满足对非手术治疗面部脂肪萎缩的巨大需求。在各种填充剂中，聚乳酸(PLA)类物质中的一种，即聚左旋乳酸(PLLA)，于2004年首次获得FDA批准，用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)相关的面部脂肪萎缩症，随后获准用于美容，以改善鼻唇沟软组织容量缺失和面部轮廓缺陷。近年来，PLA的另一种衍生物聚-D，L-乳酸(PDLLA)已被证明是一种很有前景的材料，并已广泛应用于骨工程。2014年，韩国的一个研究中心首次尝试使用注射PDLLA来改善鼻唇沟，发现其疗效不劣于透明质酸并且安全性好。
透明质酸是最常见的皮肤填充剂，无论材料特性如何，透明质酸都是一种不与真皮成分发生反应的填充剂，而PLA的临床效果不仅是通过深层真皮填充来实现的，还能刺激I型胶原蛋白产生。注射后，PLA衍生物最终溶解为水和二氧化碳。微球形态逐渐改变，在6个月左右变成无定形，并在9个月时消失。成纤维细胞增殖最早在6周开始，最长可持续12个月，从而延长了微球修复的时间。PLA治疗次数取决于脂肪萎缩的严重程度和期望结果。最常见的是3次治疗，必要时最多可进行6次治疗。两次治疗之间的间隔通常为4至6周，具体视情况而定。除了Hyun的研究外，据我们所知，尚无研究报告过注射用PDLLA在大规模人群中长期随访的有效性和安全性。这是一项随机、评估者设盲、多中心研究，旨在比较注射用PDLLA与透明质酸在鼻唇沟改善的效果。
图：2014年韩国的研究
方法
这是一项随机、评价者设盲、阳性对照研究，旨在测试PDLLA在治疗中重度鼻唇沟的有效性和安全性。该研究于2017年11月至2020年12月在中国3个中心进行。本研究经北京协和医院、西安交通大学第一附属医院和北京首钢医院伦理委员会批准。所有患者在参与前均提供知情同意书。
入组与随机化
本研究入组患者条件为：
(1)年龄20岁以上，性别不限；
(2)双侧鼻唇沟均为中度或重度；
(3)愿意接受注射填充剂改善鼻唇沟。
符合以下一项或多项标准的患者被排除在外：
(1)肝肾功能异常；
(2)对注射填充剂的任何成分过敏；
(3)过去4周内曾使用过局部面部药物；
(4)过去6个月内曾接受过微创面部美容手术（肉毒毒素注射、软组织填充剂注射、化学换肤、光电疗法等）；
(5)曾接受过颅面手术或创伤；
(6)怀孕或哺乳。
操作技术
符合上述标准的患者在第一次就诊时即被纳入本研究。共纳入260名患者，以1:1的比例随机分配到治疗组或对照组。由于本研究为评估者设盲，患者有权了解自己属于哪一组。在第二次就诊时治疗，由3名拥有15年以上注射经验的资深整形外科医生进行操作。如有必要，在注射前30分钟进行局部麻醉。对于PDLLA组，AestheFill（REGENBiotech,Inc.，首尔，韩国）以冻干粉形式装入无菌小瓶中。我们将200毫克PDLLA粉末溶解在1.4毫升灭菌水中。每侧PDLLA的最大注射量为0.7毫升。对于对照组，Restylane（Q-Med，乌普萨拉，瑞典）预装为每包1支注射器×1毫升。每侧透明质酸最大注射量为1.0毫升。实际注射量由整形外科医生确定，以在最大注射量范围内实现最佳矫正。PDLLA或透明质酸以线状注射法注射到真皮中上层。
评估和随访
评估和随访通过量表评估真皮填充剂的疗效。研究人员和独立评估小组独立评估小组使用皱纹严重程度评定量表(WSRS)对鼻唇沟进行分级，该量表可用于定量评估面部皮肤褶皱。研究人员是3名资深整形外科医生，他们参与了本研究的设计并进行了真皮填充剂注射。独立评估小组由3名整形外科医生组成，他们完全不知道本研究的设计、真皮填充剂信息或任何其他细节。他们作为独立的第三方来评估治疗组和对照组的疗效。所有评估人员在本研究开始前都接受过量表的培训。患者和独立评估小组成员使用全球美学改善量表(GAIS)进行整体评估。注射前，使用WSRS评估基线鼻唇沟严重程度。患者共随访52周。在治疗后4周（访视3）、8周（访视4）、16周（访视5）、24周（访视6）和52周（访视7）评估对真皮填充剂注射的反应。每次访视时，均使用WSRS和GAIS进行评估。检查注射部位是否有不良事件，并记录与注射相关的任何其他反馈。在注射前和每次访视时拍摄标准照片。主要结果指标是24周时的有效率(ER)，为WSRS改善1级或以上的患者百分比，由研究人员和独立评估小组确定。次要结果测量包括4、8、16、24和52周的WSRS和GAIS评分。独立评估小组客观评估WSRS对鼻唇沟的矫正效果，而患者则主观评估他们对GAIS的满意度。
结果
患者人口统计学
本研究筛选了314名志愿者，其中260名（248名女性和12名男性）随机入组。所有入组患者均为Fitzpatrick皮肤类型III或IV的亚洲人。129名PDLLA组和131名透明质酸对照组。PDLLA组平均年龄为47.6±8.9岁（范围27.8-69.7岁），对照组平均年龄为47.3±9.0岁（范围23.8-65.3岁）。PDLLA组平均BMI为22.0±2.8（范围16.4-31.2），对照组平均BMI为22.5±2.6（范围16.6-30.9）。PDLLA组右侧平均注射量为0.69±0.04（范围0.50-0.70），对照组平均注射量为0.87±0.18（范围0.40-1.00）。PDLLA组左侧平均注射量为0.69±0.05（范围0.40-0.70），对照组平均注射量为0.88±0.18（范围0.40-1.00）（表1）。最终，PDLLA组有111名患者（86.0%）完成了52周的随访，对照组有115名患者（87.8%）完成了随访（图1）。
表1.患者人口统计学数据
图1.本研究的流程图
主要疗效结果
在PDLLA组中，研究人员确定的基线平均WSRS评分为3.42±0.50（中位数：3.00，四分位距[IQR]：3.00-4.00），而24周（访视6）的平均WSRS为2.34±0.76（中位数：2.00，IQR：2.00-3.00）（P<0.05）。根据独立评估小组确定的基线平均WSRS评分为3.55±0.93（中位数：4.00，IQR：3.00-4.00），而24周（访视6）平均WSRS为2.27±0.76（中位数：2.00，IQR：2.00-3.00）（P<0.05）。75名患者（ER=67.6%）的鼻唇沟经评估与基线相比有1级或以上改善（图2）。在对照组中，研究人员确定的基线平均WSRS评分为3.43±0.50（中位数：3.00，IQR：3.00-4.00），而24周（访视6）的平均WRSR评分为2.63±0.84（中位数：3.00，IQR：2.00-3.00）（P<0.05）。独立评估小组确定的基线平均WSRS评分为3.57±0.90（中位数：4.00，IQR：3.00-4.00），而24周（访视6）的平均WSRS评分为2.57±0.86（中位数：3.00，IQR：2.00-3.00）（P<0.05）。70名患者（ER=60.9%）的鼻唇沟经评估与基线相比有1级或以上改善。两组之间的ER差异为6.7%（95%CI：-5.8%–19.2%）（表2）。研究结果显示PDLLA非劣效于透明质酸。
图2. 接受PDLLA注射的代表性病例。从左到右依次：基线、访视3、访视4、访视5和访视6。从上至下依次：一名26岁女性的鼻唇沟；一名35岁女性的鼻唇沟；一名36岁女性的鼻唇沟；一名47岁女性的鼻唇沟；45岁男性的鼻唇沟。
表2. 非劣效检验结果
次要疗效结果
在PDLLA组中，研究人员第3次至7次访视的平均WSRS评分分别为2.05±0.80、2.09±0.77、2.15±0.81、2.34±0.76和2.78±0.69；而在对照组中研究人员确定的第3次至7次访视的平均WSRS评分分别为2.32±0.91、2.42±0.94、2.47±0.87、2.63±0.84和2.80±0.80（图3A）。在PDLLA组中，独立评估小组评定的第3至7次访问的平均WSRS评分分别为2.60±0.81、2.42±0.84、2.36±0.82、2.27±0.76、2.68±0.74。相比在对照组中，独立评估小组在第3至第7次访问的平均WSRS评分分别为2.77±0.90、2.67±0.89、2.64±0.88、2.57±0.86和2.79±0.75（图3B）。有趣的是，PDLLA在24周内具有比透明质酸更好的增容效果，但之后（第6次访问后）似乎很快消退。PDLLA组患者自我评定的第3至7次访视的平均GAIS评分分别为2.42±0.81、2.29±0.81、2.35±0.88、2.30±0.86、2.81±0.80。对照组患者自我评定第3至7次访视的平均GAIS评分分别为2.51±0.80、2.50±0.79、2.61±0.87、2.63±0.83、3.00±0.85（图4A）。在PDLLA组中，独立评估小组评定的第3至7次访问的平均GAIS评分分别为1.87±0.67、1.88±0.65、2.01±0.68、2.16±0.69、2.78±0.76。而在对照组中，独立评估小组评定的第3至7次访问的平均GAIS评分分别为2.11±0.77、2.22±0.84、2.33±0.78、2.58±0.82、2.87±0.82（图4B）。独立评估小组通过WSRS评定，PDLLA组的ER在第3至第7次访视中分别为77.1%、87.3%、91.8%、90.1%和75.9%；而对照组的ER在第3至7次访视中分别为70.2%、73.0%、78.2%、78.2%和73.8%。PDLLA组患者的ER高于对照组患者（图5）。
图3.注射者（A）和独立评估团队（B）确定的两组皱纹严重程度评定量表评分。
图4. 由患者（A）和独立评估团队（B）确定的两组全球美学改善量表评分。
图5. 两组中皱纹严重程度评定量表改善1级或以上的患者百分比
安全性评估
报告了轻微不良事件，包括注射部位出血、淤青和结节。PDLLA组和对照组之间无统计学显著差异（表3）。所有不良事件均与治疗部位有关，本研究未观察到严重的全身不良事件。所有不良事件均在52周随访结束前消失，无需特殊治疗。没有患者因不良事件而需要住院或进一步治疗，也没有患者因不良事件而停止治疗。
表3. 不良事件
讨论
这是一项随机、评估者设盲、多中心、3期研究，旨在评估PDLLA的疗效和安全性。在这项长期随访研究中，注射用PDLLA在矫正中重度鼻唇沟不劣于透明质酸。我们采用了双重评估：疗效首先由一组进行注射的研究人员评估，然后由另一组对这项研究不知情的外科医生评估。两组结果一致。因此，结论可视为可靠。此外，注射用PDLLA在整体治疗人群中显现更好的改善效果，并且有更高的反应率。
可注射PDLLA，商品名AestheFill，于2014年获得韩国FDA批准用于改善鼻唇沟。Hyun等人在一项随机阳性对照研究中首次评估了其有效性和安全性。尽管作者在文中混淆了“PLLA”和“PDLLA”，但这项比较研究为PDLLA矫正中重度鼻唇沟奠定基础。可注射PDLLA被认为是一种生物相容性、可生物降解的生物刺激剂。规格200毫克冻干粉/瓶，其中包含154毫克PDLLA微粒和46毫克羧甲基纤维素。可注射PDLLA不仅通过体积占位来纠正容量缺失，从而快速进行增容，而且还通过诱导胶原蛋白合成产生可持续的效果。一项体外研究报告称，PDLLA通过巨噬细胞参与途径刺激脂肪来源间充质干细胞增殖和TGH-β和FGF-2的分泌，从而增加老化皮肤中胶原蛋白和弹性蛋白纤维的表达。作者提供了PDLLA长期改善软组织容量缺失的证据。
图：Aesthefill的微球
PDLLA优于PLLA的一个优势是PDLLA在注射后早期具有更好的体积效果。可注射的PLLA含有固体PLLA微粒，而PDLLA微粒是多孔的。PDLLA微球的高孔隙率导致其体积比相同重量的PLLA微粒大几倍。在注射后早期，PLLA可见的体积增加在几天内消失，注射部位几乎恢复到治疗前的状态。随后，胶原蛋白填充物逐渐形成，体积效应在接下来的几个月内逐渐增加。然而，对于PDLLA，多孔微球带来的较大体积效应可以立即显现，并持续到胶原蛋白新生合成。这使得治疗后增容过程更加平稳。进一步的定量研究将在临床场景中比较PLLA和PDLLA的即时和长期体积恢复效果。
尽管PDLLA已被广泛研究并以多种形式应用于牙科再生手术，但很少有研究报道PDLLA作为真皮填充剂在软组织体积恢复的功效。如上所述，Hyun的研究描述了PDLLA在30名患者队列中的功效和安全性。该研究报告了PDLLA在第24周WSRS评分至少提高1个等级的患者比例方面的优势。同一研究小组随后发表了一份简短的报告，证明了注射用PDLLA在24个月随访中的安全性。除了临观外，Lin等人还在小鼠研究中观察了PDLLA的功效和安全性。作者发现，注射的PDLLA微球从第二周开始诱导肌成纤维细胞增殖，并且二十周内肌成纤维细胞持续增加。第四周在微球表面发现了新合成的I型胶原蛋白。八周后，可以在微球内部发现胶原蛋白。20周内胶原蛋白的表达一直持续增加。近年来，注射用PDLLA也被用于纠正下眼睑体积不足或与非交联透明质酸结合进行整个面部年轻化。然而，仍然缺乏长期、大规模的临观来评估注射用PDLLA的增容效果及其相对于透明质酸的优越性。这项对200多名患者和52周随访时间的随机对照研究提供了有效性和安全性的更多数据。在本研究中，我们报告了轻微的局部不良事件，无需药物治疗，这与Hyun的研究结果一致。然而，最近报告了严重的不良事件，包括视觉并发症和多灶性卒中，呼吁在注射过程中注意避开角动脉及其分支，尽早识别和治疗血管并发症。
图：Aesthefill的微球
该研究有几个局限性。首先，PDLLA组和对照组的最大注射量均参考Hyun等的研究确定，因此两组注射量略有不同，但对长期随访应该没有影响。预计进一步的研究将探索其他注射量的增容效果；其次，在本研究中，我们没有比较PDLLA和PLLA在软组织填充方面的效果。由于这两种产品具有相似的特性，头对头试验可能提供疗效的宝贵数据，并加深我们对其临床应用的理解。第三，本研究中的患者接受了单次注射。没有评估多次注射的疗效。在这里，我们将PDLLA粉末稀释在1.4mL生理盐水中，得到相对较高的浓度。证明真皮填充剂在此浓度下是安全的。理论上，较低浓度的多次注射也应该是安全的。但是，多次注射是否能带来更好和更长时间的增容效果尚未得知。作者将进行进一步研究，探索多次注射PDLLA的可能性。
结论
在本研究中，我们评估可注射PDLLA在大型队列中矫正中重度鼻唇沟的有效性和安全性。可注射PDLLA在24周内疗效不劣于透明质酸，且疗效更佳。此外，在52周的随访中，可注射PDLLA的有效率（ER）优于透明质酸。两种填充剂均安全，局部并发症罕见且轻微。
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作者简介
第一作者
丁文蕴
北京协和医院整形美容外科副主任医师，激光美容亚专业，临床药理及器械试验基地研究者。
中国整形美容协会全国理事、海峡两岸医药卫生交流协会整形美容青委会常务副主委、中国科协科普中国专家
崇煜明
北京协和医学院（清华大学医学部）八年制毕业生
北京协和医院整形美容外科博士后
通讯作者
王晓军
主任医师，教授，博士研究生导师。北京协和医院整形美容外科主任医师，中华医学会整形外科学分会主任委员，国家整形美容专业医疗质量控制中心主任。
文章出处
Ting W, Chong Y, Long X, Shu M, Wang H, Huang J, Zeng A, Bai Z, Wang R, Zhang X, Wang H, Lin JY, Lin CY, Zhang M, Yu N, Wang X. A Randomized, Evaluator-Blinded, Multi-Centered Study to Compare Injectable Poly-D, L-Lactic Acid Versus Hyaluronic Acid for Nasolabial Fold Augmentation. Aesthet Surg J. 2024 Aug 23:sjae180. doi: 10.1093/asj/sjae180. Epub ahead of print. PMID: 39178357.
