肉毒毒素产生耐药的表现分为原发性无反应(PNR)和继发性无反应(SNR)。
原
原发性无反应(PNR)指的是患者不能从第一次注射和所有后续治疗中改善症状。
继
继发性无反应(SNR)则是指患者至少从一次肉毒毒素注射中获益，但在随后的注射周期中失去这种益处。耐药的发生可以是部分耐药（即注射效果不如以前），也可以是完全耐药（完全没有注射效果）。耐药产生的原因有很多；中和抗体（即免疫抵抗）的出现，只是其中之一。
原发性无反应(PNR)
一些研究报告说，一些患者对肉毒素没有反应，因此，他们被归类为原发性无反应(PNR)者。例如，在一组235例多适应症接受肉毒毒素治疗的患者中，9.1%的患者被认为有“原发性无反应”，7.5%的患者被认为有“继发性无反应”。
海湾战争期间，在一项新的药物使用调查下，大约有8000名美军人员使用了五价疫苗(抗血清型A-E)。在169名在试验前18-24个月接种疫苗的士兵中，MPA法检测到的肉毒毒素滴度为28%。在324名随后接受增强注射的人中，24-36天后可检测到99%的抗体。
发生过肉毒中毒的患者中，也可能发生耐药性。
继发性无反应(SNR)
肉毒毒素继发性无反应(SNR)的特点是在第一次接受肉毒毒素注射治疗有效，然后在某个时间点开始，随后的肉毒毒素注射失去了效果。
大多数经验丰富的临床医生在肉毒毒素注射方面有很长的经验，他们的患者由于某种未知的原因，在一次特定的治疗之后没有得到改善，尽管他们在治疗前后一直都有反应。这些患者不能被归类为对肉毒毒素注射无反应者。
在一些患者中，其潜在疾病的自然进展可能会导致肉毒毒素注射疗法失去效果。其他患者可能有已知的难以治疗的疾病，如斜颈或由于长期不正常的姿势所致的挛缩。患者和医生对“注射效果”的看法也可能不一致。
这个结论已经得到了多次的证实，即声称自己注射无效的患者中只有一部分患者有才有中和抗体。在因中和抗体而产生耐药的患者中，81%的患者一开始是部分失去效果，然后才逐渐发展成完全无效果。
目前全球在售肉毒毒素品牌中，除了Xeomin外，其余所有品牌的肉毒毒素都是以“蛋白复合物”的形式存在。下图想必大家都很熟悉，即保妥适的分子图，其中外部保护蓝色的保护蛋白为750KD分子量的辅助蛋白，150KD的神经毒素分子在里面。
在这方面，医生发明了UBI作为一种简便可靠的临床检测方法。UBI试验包括在右侧内侧眉毛注射标准量的肉毒毒素，经过足够的时间后，患者被指示皱眉，并在镜子中观察皱眉是对称的还是不对称的。
对称皱眉表明注射的肌肉没有减弱，因此，患者很可能对这种类型的肉毒毒素产生免疫抵抗。
原发性无反应(PNR)患者的管理途径
继发性无反应(SNR)患者的管理途径
1. Bellows, S., & Jankovic, J. (2019). Immunogenicity Associated with Botulinum Toxin Treatment. Toxins, 11(9), 491. doi:10.3390/toxins11090491
