观察一年，看看 Xeomin舒展眉间纹能维持多久

答案来自这项在德国和美国开展的随机双盲研究，对接受20U至100U xeomin （IncobotulinumtoxinA，以下简称Inco）治疗眉间纹（GFL）的受试者进行最长1年的随访，以评估疗效维持时间和安全性。

话不多说，先上结果——

性别和基线FWS评分在各组基本均衡，年龄分布中，20U组平均和中位年龄均最大，鉴于研究是双盲设计，此处差异许是抽样误差所致。但也提示，20U Inco的疗效持续时间在和其他组同等年龄人群中或许比本研究数据（175天）更长一些~

题外话：考虑到年龄和基线FWS对研究结果存在一定影响，如果设置为分层因子，或许更为合理？

疗效持续时间（定义为经研究者评估，从治疗到最大皱眉时严重程度恢复到基线水平的时间）在Inco 20U、50U、75U和100U分别为175天（25周），185天（26周）、210天（30周）和215天（31周）。

剂量组间的成对比较显示，100U相比20U（HR=0.56 [95% CI 0.38, 0.83]：P=0.0035）或50U（HR=0.55 [95% CI 0.37, 0.81]；P=0.0023）的疗效持续时间明显更长（研究未就组间疗效差异提出统计假设，因此这里统计学显著性的检验不具备power）

从KM曲线还可以发现，

1. 在前90天，各个剂量下都很少有受试者的GFL恢复到基线（20U、50U、75U各有5位左右，100U仅1位）

2. 在180天以内，50U、75U和100U组的曲线分开并不十分明显，180天之后，曲线才逐渐分开，提示180天内，GFL恢复到基线的情况在高剂量受试者中比例均较低（约30%），在180天以后，量效关系逐渐显现，100U疗效最佳

20U作为Inco的label剂量，疗效维持时间备受关注。下方折线图呈现了这一剂量下不同评估指标随时间的变化：

FWS 0-1分，结合受试者基线FWS水平，超过85%的受试者需要缓解2分及以上才能达到，因此可理解为“比较理想的除皱效果”：20U Inco可让半数受试者维持90天左右

FWS至少缓解1分或GAIS改善，可理解为“除皱效果持续肉眼可见”：20U Inco可让半数受试者维持150天以上

研究还展示了各个高剂量下的FWS和GAIS评估结果，均表现不俗，但由于不是label剂量，在此不再展开分析，感兴趣的话可以查阅原文。

以下是不同BoNT/A在高剂量下的疗效持续时间对比（均为研究者在最大皱眉时进行评估）

注：

· Abo疗效持续时间定义为恢复至基线2-3分的时间，其余研究疗效持续时间定义为从基线开始，量表评分至少改善1分的持续时间

· Inco和Ona使用FWS，Abo使用Glabellar Line Severity Score，Daxi使用IGA-FWS

· Abo, abobotulinumtoxinA; Daxi, daxibotulinumtoxinA; Ona, onabotulinumtoxinA;

终于到了心心念念的安全性部分。

先上结论：20U安全性与既往研究基本一致，随着Inco剂量的增加，并未见到安全性风险随之升高的趋势。

注：

SAE，100U组发生1例阑尾炎，经研究者评估与研究药物无关

AESI中，4例眼睑下垂均与治疗相关，病程为44至108天；1例便秘与治疗无关

Inco 20U可以做到：

· 让“比较理想的除皱效果”（FWS 0-1分）在半数受试者中维持90天以上

· 让“除皱效果持续肉眼可见”（FWS至少缓解1分）在半数受试者中维持150天以上

· 让“GFL回到解放前”（FWS恢复基线水平）在半数受试者中推迟至第175天后发生

此外，临床前研究表明，增加Inco剂量会有更多的BoNT与运动终板结合，更多的轻链分子到达神经元的细胞质中，而降解额外的轻链分子需要更长的时间，因此，增加Inco剂量后疗效的持续时间会延长。本研究也印证了临床前研究的观点，且增加剂量后未增加明显的安全性风险，这为更加灵活的临床使用提供了参考。

下面是这项研究的对象和方法，如果好奇以上结果是通过怎样的研究设计而得到的，欢迎继续~

1、 Participants（研究对象）

纳入

· 18岁以上的男性和女性

· 经研究者和受试者评估，最大皱眉时眉间纹4点Facial Wrinkle Scale（FWS）量表评分2-3分（中重度）

排除

· 面部12个月以内BoNT/A经治

· 眉间12个月以内接受过包括可降解填充物注射在内的任何医美操作

· 眉间植入过永久性材料

· 研究期间计划进行其他面部美容治疗

2、 Interventions（干预措施）和Comparisons（对照）

注射药物

Inco 20U、50U、75U或100U

所有剂量级的注射量均为0.25ml，每个注射位点0.05ml

注射部位

5点法，降眉间肌、双侧皱眉肌的内侧和双侧皱眉肌的中段

样本量和分析集

研究入组分为两个阶段，第一阶段的受试者按1：2：2随机接受Inco 20U、50U和75U治疗，第二阶段的受试者按1：2随机接受Inco 20U和100U治疗。第一阶段受试者不会cross over至第二阶段。

本文分析基于两个阶段汇总的full analysis set（FAS，全分析集）和safety evaluation set（SES，安全性评估集）。

基线和有效性分析使用FAS集：所有接受研究治疗并具有基线和至少一个基线后疗效评估结果的受试者

安全性分析使用SES集：所有接受研究治疗的受试者

* 1例随机至100U组的受试者实际接受了20U的治疗

随访和评估

不少于180±7天，且不超过360±7天，随访时间取决于GFL严重程度回到基线的时间

使用FWS在最大皱眉时进行实时评估：

0=完全没有肌肉活动；

1=可以进行轻微的肌肉活动；

2=可以进行中等强度的肌肉活动；

3=可以进行强烈的肌肉活动，肌肉活动可能会导致局部皮肤苍白

样本量估计和统计假设

为了以约80%的概率检测到每组至少一次AEs（假设发生率为3%），每组需要53名受试者。假设中位疗效持续时间为3个月且呈指数分布，删失率为5%，每组至少需要55名受试者，才能以80%的概率获得1.1个月的精确度，以90%的概率获得1.5个月的精确度。总的来说，每个剂量组大约需要60名受试者（20U：第一阶段和第二阶段各有约30名受试者）。

研究并未对不同剂量间疗效差异进行统计假设

是否盲态

是（双盲）

参考文献：

1. Kerscher M, Fabi S, Fischer T, et al. IncobotulinumtoxinA Demonstrates Safety and Prolonged Duration of Effect in a Dose-Ranging Study for Glabellar Lines. J Drugs Dermatol. 2020;19(10):985-991.

2. Kerscher M, Fabi S, Fischer T, et al. IncobotulinumtoxinA Demonstrates Safety and Prolonged Duration of Effect in a Dose-Ranging Study for Glabellar Lines. J Drugs Dermatol. 2021;20(10):1052-1060.