在肿瘤免疫治疗中，免疫检查点抑制剂（ICB）尤其是针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1的抗体，已经显著改善了多种晚期肿瘤的治疗效果。然而，临床上仅有不到三分之一的患者能从中获益，且仅有少部分患者能实现长期缓解。这种现象部分归因于肿瘤细胞的抗药性机制和免疫逃逸机制。PD-L1的胞内储存和代偿性上调，可能会削弱抗体药物在肿瘤细胞表面阻断PD-1/PD-L1的效果。
近期，西安交通大学何旺骁、闫瑾与团队在Nature Communications期刊上发表了题为Reinvigoration of cytotoxic T lymphocytes in microsatellite instability-high colon adenocarcinoma through lysosomal degradation of PD-L1的文章，研究者们提出了一种通过溶酶体介导的PD-L1降解来减少PD-L1整体细胞内含量的新策略。尤其是在微卫星不稳定性高（MSI-H）的结肠腺癌（COAD）中，PD-L1的表达量与免疫抑制因子密切相关，并且可以通过热休克蛋白70（HSC70）介导的溶酶体降解途径来控制PD-L1的含量。
1）PD-L1的表达与免疫逃逸的关联：通过对TCGA数据库中9993例PD-L1阳性肿瘤样本的分析发现，在包括MSI-H在内的30种常见肿瘤中，PD-L1的表达与所有可检测的20种免疫抑制因子显著正相关。这表明PD-L1的高表达可能是MSI-H COAD免疫逃逸的重要机制。
2）溶酶体降解途径：研究表明，HSC70介导的溶酶体降解是降低PD-L1含量的有效策略。通过设计一种人工蛋白IgP β，研究者成功地通过HSC70介导的溶酶体降解途径，降低了PD-L1的表达，从而持续激活肿瘤浸润的CD8+ T细胞的功能。
图1 COAD与MSI-H在减轻PD-L1的治疗负担方面表现出最有希望的潜力
3）IgP β的抗肿瘤效果：在多种小鼠模型中，IgP β表现出优于传统抗体药物的抗肿瘤效果。与基于抗体的免疫检查点阻断相比，IgP β通过促进PD-L1的降解，更有效地激活了肿瘤部位的免疫反应，尤其是增强了CD8+ T细胞的功能，从而抑制了肿瘤的生长。
4）酸性肿瘤微环境（TAME）的利用：研究还发现，MSI-H COAD的酸性肿瘤微环境是IgP β发挥作用的重要因素。IgP β的设计使其在酸性条件下更易于在肿瘤部位累积，并通过与PD-L1和HSC70的结合，触发PD-L1的溶酶体降解。
5）蛋白药物的开发：该研究不仅展示了IgP β在MSI-H COAD中的应用潜力，还扩展了肽类折叠体在靶向癌症免疫治疗中的应用。这为开发具有特定功能的人工蛋白药物提供了新的思路。
图2 PD-L1表达升高导致MSI-H COAD中CTL功能障碍
该研究通过溶酶体降解途径有效降低了PD-L1的含量，提出了一种新颖的肿瘤免疫治疗策略。这一方法不仅在小鼠模型中显示出优于现有抗体药物的抗肿瘤效果，还为MSI-H COAD患者提供了一种潜在的治疗选择。此外，研究成功设计了IgP β这种具有酸性响应的人工蛋白，拓展了蛋白药物在癌症治疗中的应用前景。这些发现不仅为临床抗肿瘤药物的开发提供了新方向，也为提高现有免疫治疗的效果提供了新的思路和方法。
Dan Liu et al., Reinvigoration of cytotoxic T lymphocytes in microsatellite instability-high colon adenocarcinoma through lysosomal degradation of PD-L1. Nature Communications
08-13 , doi: 10.1038/s41467-024-51386-7
