非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种以肝细胞内脂质过度积累为特征的代谢性疾病，已成为全球范围内广泛存在的健康问题。当前全球NAFLD的发病率估计在25%到30%之间，随着现代社会久坐的生活方式和过度营养饮食的普遍，未来这一发病率可能会持续增加。尽管如此，目前尚无针对NAFLD的特定治疗方案。
近期， 中山大学附属第一医院黄侃、常光其、李梓伦及团队在Gut Microbes期刊上发表了题为Time-restricted feeding ameliorates non-alcoholic fatty liver disease through modulating hepatic nicotinamide metabolism via gut microbiota remodeling的研究论文，通过小鼠模型系统地揭示了限时进食（TRF）通过调节肝脏烟酰胺代谢及肠道微生物群重塑来缓解NAFLD的机制，为NAFLD的防治提供了新的理论依据。
文章要点
1) TRF缓解肝脏脂肪变性：研究显示，HFD小鼠在12周内表现出显著的肝脏脂肪变性，而6周的TRF干预则显著减少了肝脏脂肪沉积，降低了肝脏重量、肝指数及脂质沉积面积。TRF不仅减轻了肝脏脂肪变性，还减少了炎症细胞浸润，并改善了NAFLD活动评分（NAS），表明TRF对NAFLD有显著的保护作用。
2) NAM代谢的重新编程：代谢组学分析揭示，HFD小鼠中肝脏烟酰胺代谢异常，其中NAM代谢物N-甲基-6-吡啶酮-3-羧酰胺（N-Me-6-PY）和N-甲基-4-吡啶酮-5-羧酰胺（N-Me-4-PY）在血浆中的显著积累与肝脏脂质合成和脂肪酸摄取能力的增强相关。而TRF干预能够显著抑制HFD诱导的NAM代谢过度，并恢复正常的代谢水平。
图1 TRF减轻肝脂肪变性，并不仅仅依赖于食物摄入量和体重的减少
3) N-Me-6-PY和N-Me-4-PY促进肝脏脂质沉积：体内外实验进一步证实，N-Me-6-PY和N-Me-4-PY通过促进肝脏新生脂质合成及脂肪酸摄取，从而加剧肝脏脂肪沉积。这些代谢物在肝细胞中导致脂质滴积累，增加了细胞内总胆固醇和甘油三酯的含量。
4) TRF重塑肠道微生物群：肠道微生物组测序结果表明，TRF能够显著重塑HFD小鼠的肠道微生物群，增加了如Akkermansiaceae和Rikenellaceae等有益菌的丰度，这些菌群的丰度与代谢健康状态呈正相关。TRF依赖的肠道菌群改变可能是其调节NAM代谢和改善NAFLD的潜在机制。
5) 肠道微生物群在TRF保护作用中的介导效应：通过粪便菌群移植实验，研究进一步验证了TRF通过肠道微生物群重塑来调节宿主代谢，从而改善NAFLD的效果。接受TRF菌群移植的小鼠表现出显著的体重减少和肝脏脂质沉积的改善，表明肠道微生物群在TRF的保护作用中发挥了关键作用。
图2 NAM代谢的重编程可能介导TRF对NAFLD改善的有益作用
doi: 10.1080/19490976.2024.2390164
