可注射水凝胶在慢性心力衰竭治疗中的前景和展望

健康   2024-11-06 17:00   北京  

心力衰竭(心衰)是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段,是影响全球人群健康的主要疾病负担之一。尽管针对心衰的干预和药物治疗已经形成较为完善的体系,但5年死亡率(55.4%)仍处于较高水平。
近年来,介入治疗作为一种新兴治疗手段,为心衰患者的治疗开辟了新的道路,例如心房分流器、左心室辅助装置、经导管主动脉瓣置换术、心脏神经调节技术等,分别针对心房、心室、瓣膜以及交感-迷走神经系统发挥作用以延缓心衰的进展。此外,基于水凝胶的疗法在治疗心衰方面有十分广阔的应用前景。
目前,水凝胶治疗依据其递送形式分为可注射水凝胶和心脏贴片,根据给药路径的不同,将可注射水凝胶分为:经心内膜路径、经超声引导下心肌内注射路径、经冠状动脉路径、经心外膜路径以及经心包路径。本文主要阐述可注射水凝胶在心衰治疗领域的应用及研究进展。

经心内膜途径


根据水凝胶的来源,可分为天然水凝胶和人工合成水凝胶,前者包括藻酸盐、脱细胞ECM、壳聚糖、琼脂糖等;后者包括聚丙烯酸及其衍生物、聚乙烯醇、多肽等,可通过组织工程改造来改善治疗药物的传递。

调查研究显示,心肌梗死已成为心衰的主要病因。最近开展的研究主要集中在开发针对心梗患者的可注射水凝胶,以改善心脏重塑、延缓心衰的进展。

脱细胞水凝胶是一种与软组织具有相似物理性质的生物材料,通过心肌内注射,以物理支架方式加固左心室壁来减少室壁张力,缩小心室容积,防止左心室过度扩张并抑制梗死组织的扩张,从而改善心功能,延缓疾病进展。黏度和弹性是控制水凝胶材料可注射性与组织持续性的重要参数,高黏度材料限制了细针的使用且无法在组织中广泛分布,而低黏度材料虽可广泛分布,但又无法在组织部位稳定地保留。为解决这一问题,Le等开发了包含聚3-丙烯酰胺基苯基硼酸-丙烯酰胺(BAAm)、聚乙烯醇(PVA)和山梨醇(S)的液体状聚合物溶液,其通过降低预添加的山梨醇浓度来增加黏性模量。该溶液通过自发扩散山梨醇在体外心脏组织中实现溶胶-凝胶转变。在心肌内注射后,具有较低初始黏性模量的BAAm/PVA/S在心肌中广泛扩散并凝胶化,为可注射水凝胶领域提供了一种通过优化注射依赖性分布和心脏内保留时长的高效的注射材料。及时植入心肌水凝胶是抑制梗死后心脏重构的有效策略,即使在其生物降解后也具有长期的有益效果。

将猪源性心脏ECM水凝胶Vent riGel通过心内膜植入心肌中可大大减少植入创伤,并且机电导航为其提供了更精确的注射部位,但对水凝胶的安全性和生物相容性要求更高。该水凝胶机械性能较差,作为机械支持的效用有限,但其可以通过导管运输,并且可以诱导内源性细胞再增殖并实现ECM重塑。

多项研究已初步验证了经导管心内膜注射水凝胶治疗慢性心衰患者的有效性和安全性,但目前研究随访时间短,需要更大规模的研究以及更长的随访时间以明确其对患者远期预后的影响。


经超声引导下心肌内注射路径


超声心动图引导下经皮心肌内海藻酸钠 - 水凝胶植入(PIMAHI)是治疗心衰的一种新方法。多项动物试验证实了超声引导心肌内注射水凝胶的可行性。Shakya等使用心脏细胞外基质(cECM)水凝胶作为细胞递送载体,将心脏来源的c-kit+细胞和cECM水凝胶组合,制备用于体内递送的双重治疗药物,并在超声引导下进行注射,将精确剂量的载有细胞的水凝胶递送到大鼠心肌的预期区域以进行心脏组织修复。该手术为微创操作,借助超声直接在体表进行穿刺并抵达心肌,相较于介入或者开胸手术更加直接便利,但手术的操作难度及风险更大,因此未来较难在临床普及。


经冠状动脉路径


细胞疗法具有再生心脏组织和治疗目前无有效治疗手段的各种心脏疾病的潜力。传统的细胞移植方法包括原位心肌注射细胞悬液或冠状动脉内给药。尽管先前的研究证明直接注射细胞是有效的,但使用针头注射难免会导致移植细胞聚集与坏死,并且移植细胞的释放位置难以控制,从而影响移植细胞的活性与细胞移植的有效性。水凝胶可以提供支持干细胞存活的微环境,从而提高细胞疗法在心衰中的治疗效果。
经内皮干细胞注射(TESI)已被证明可以改善细胞作用时长从而更好地发挥临床功效,但由于AMI后广泛的炎症浸润与细胞凋亡导致梗死周围心肌相对较软,使得难以直接通过心内膜穿刺到达心肌梗死灶来注射细胞,而心肌柔软易于进入的特性,使得AMI中的大多数细胞疗法通过冠状动脉内注射递送。如果要应用这种方法,所选择的用于递送的水凝胶必须能够穿过内皮屏障并在损伤部位交联。此类水凝胶利用AMI特异性组织属性如上调的钙水平等已被开发和应用。与AMI相反,尽管慢性缺血性HF患者存在持续的慢性炎症,但其规模与动态变化与AMI不同,因此其心肌不像AMI患者那样柔软,使得TESI输送是可行的,证明细胞疗法对此类患者的临床有效性。
在基因治疗中,可注射水凝胶作为载体可有效延长其在梗死部位的滞留,从而改善心脏功能,在治疗心梗方面具有显著的潜力。在心梗和心脏再生的背景下,可注射水凝胶作为一种有希望的心衰治疗方法,拥有巨大的潜力。

经心外膜途径


He等合成了一种导电聚吡咯-壳聚糖水凝胶(PPY-CHI),并研究了其在改善纤维化组织中的电传播以及抑制心脏收缩以保护心脏功能方面的能力。Zhu等将导电水凝胶与其他方法结合起来,开发了一种基于明胶甲基丙烯酸酯(GelMA)和氧化葡聚糖(ODEX)的导电的天然聚合物水凝胶GelMA -O 5/rGO,使用该水凝胶递送脐带间充质干细胞在增强导电性的同时改善了用于治疗心梗的移植中的细胞作用时长。
经心外膜心肌内注射是通过全身麻醉和开胸手术进行的,在心脏的直接可视化下进行,从而可以精确识别注射部位。但由于开胸手术对患者的创伤很大,存在刺穿心肌的风险,因此未来可注射水凝胶的研究方向主要针对微创介入手段。

经心包路径



干细胞、基因、药物等的心脏细胞黏性问题制约着心脏介入注射治疗的发展。目前有以下几种方法可以将治疗物质输送至心脏:静脉注射,心肌内注射,冠状动脉内注射。其中,静脉注射与冠状动脉内注射在心脏发挥效应的持续性较差,心肌内注射则由于需要开胸手术或复杂的介入系统而较难广泛开展。近些年来,研究表明在心脏表面放置心脏贴片可以产生较大的心脏持续效应,然而该手术难度较大、侵入性强,不适合应用于患有轻度至中度心脏病的患者。Zhu等认为心包腔作为一个稳定、密闭的环境,可以作为可注射水凝胶的天然“模具”,以形成覆盖整个心脏的均匀的心脏贴片,而不需要任何缝合线或胶水。

Cheng等设计了一种可注射的透明质酸水凝胶贴片,其装载有间充质干细胞衍生的外泌体(ExoGel),并测试了通过胸腔镜引导的微创手术将ExoGel输送至啮齿动物或猪心脏的心包腔内的可行性。上述几项研究证明心包内注射可能是一种将多种治疗药物输送至心脏的有效手段,其消除了过早凝胶化和栓塞的风险,同时改善了水凝胶的心脏内保留时长,未来应针对这一疗法进行广泛及更深层次的研究。



展望


可注射水凝胶作为一项新兴技术对于MI与慢性HF患者有重大意义,有希望实现心脏再生,逆转心室重塑。然而,当前水凝胶疗法仍不够成熟,临床应用较少,大多停留在动物实验阶段,究其原因确实有一定的局限性:
(1)可注射水凝胶,特别是经导管冠状动脉路径,可能会导致冠状动脉再栓塞。水凝胶植入过程应尽量保证精准、足量,避免渗入心室腔,且渗漏部分及少量降解产物进入人体血液不会导致凝血或栓塞。这是水凝胶产品广泛应用于临床的主要障碍。
(2)针对水凝胶注射治疗的患者选择、时机、剂量以及手术方式缺乏一个标准规范。当前,水凝胶主要用于心梗后心衰和扩张型心肌病的患者,未来的研究应更多地聚焦于射血分数保留的心衰等其他类型的心衰患者。
可注射水凝胶是一项有前途的心脏工程应用,随着水凝胶结构的不断完善与可控性的提高,以及心脏生物学机制的重大进展和突破,有可能实现损伤组织再生和心脏功能长期维持的最终目标。
来源:
李树成, 郭炳辰, 高殿钰, 王博, 涂应锋. 可注射水凝胶在慢性心力衰竭治疗中的前景与挑战[J]. 中国介入心脏病学杂志, 2024,v.32;No.229(08):451-456.
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排版/编辑:医心编辑部


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