DA-EPOCH-R方案导致重度神经毒性怎么办？

学术 2024-11-25 20:01 湖南

一

病史资料

患者杨某，69 岁,男性。1 + 月前无明显诱因出现右侧腹股沟区包块，约葡萄大小，质地较硬，伴有 3 夜间烧灼样疼痛，持续约 10 + 分钟后疼痛可缓解，无畏寒、发热，无腹胀、腹痛等不适，未行特殊治疗。此后包块进行性长大，无破溃、流脓，无皮肤红肿等，1 周前感尿频，无明显尿急、尿痛，3 + 天前到某县医院住院，腹股沟区彩超提示：双侧腹股沟区异常回声团：考虑异常长大淋巴结（左侧约 36*16 mm，右侧约118*46 mm）。于 2023.7.27 入我院。患病以来精神、食欲尚可，大便无异常，小便如上述，体重无明显变化。查体右侧腹股沟区可扪及约 120 cm*50 cm 大小不规则包块，质地偏硬，活动度差，无压痛，无破溃。余（-）。既往史：确诊 HIV 阳性 2 + 年，既往服用 3TC + TDF + EFV 抗病毒治疗，因病毒控制效果差，1 + 月前换为 3TC + TDF + LPV/r.1 + 月前行左侧腹股沟疝气手术（具体不详），无肝炎、结核病史，无过敏史，无输血史，否认预防接种等。

入院后完善右侧腹股沟区包块穿刺活检病理提示：

（右侧腹股沟）淋巴组织增生性病变，待免疫组化检测进一步诊断。再发报告：（右侧腹股沟）条状淋巴组织：淋巴组织增生性病变，肿瘤细胞中等大小，核分裂易见，可见星空现象。免疫组化检测：CD20（+）、CD79α（+）、CD10（+）、Bcl-6（+）、C-myc（+，约90%）、Bcl-2（-）、MUM-1（-）、CD3（-）、CD5（-）、PCK（-）、HHV-8（-）、Ki-67（+，近 100%）。EBER 原位杂交（+，约 80%）。结合免疫组化检测结果及组织形态，病理诊断为侵袭性 B 细胞淋巴瘤伴 EB 病毒感染，HANS 分型符合生发中心 B 细胞来源，尚需进一步做 MYC/IG 基因融合、MYC、Bcl - 2 基因断裂排除 Burkitt 淋巴瘤或其他高级别 B 细胞淋巴瘤。骨髓涂片：1.粒、红、巨三系增生；2.淋巴细胞占 26.0%。诊断为：1.侵袭性 B 细胞淋巴瘤，2.EB 病毒感染，3.艾滋病，4.肾功能不全，5.双侧阴囊壁水肿，6.右侧附睾头囊肿，7.右侧输尿管上段扩张伴右肾轻度积水，8.左肾囊肿，9.前列腺轻度肥大，10.肺部结节。

治疗过程：

患者诊断明确，根据淋巴瘤相关诊治指南，排除相关禁忌症后，取得患者同意，于 2023.08.07 完善 PICC 置管，予 EPOCH（长春新碱 0.6 mg d1-4+ 多柔比星 10 mg d1-4+ 依托泊苷 80 mg d1-4+ 泼尼松 100 mg d1-5+ 环磷酰胺 d5）方案化疗。并予加强对症处理。

患者化疗顺利结束，自诉腹股沟包块疼痛较前明显减轻且较前明显减小。查体：右侧腹股沟区可扪及约 60 cm*20 cm 大小不规则包块，质地偏硬，活动度差，无压痛，无破溃。

化疗结束第 2 天（8 月 13 日），患者感烦躁不安，诉全身肌肉及关节疼痛，伴行走障碍及睡眠障碍。查体：急性痛苦病容，心肺腹部未见明显阳性体征。生理反射存在，病理征未引出。先后予以氯诺昔康、曲马多、吗啡止痛、甲钴胺等止痛效差。诉全身有明显不适症状，感觉异常，无法用言语准确表达其不适，无发热、畏寒，无胸闷、胸痛，无腹痛等症状。反复追踪病史，患者既往饮酒 40 + 年，平均 150 g/日白酒，未戒酒；吸烟 20 + 年，平均 40 支/日，自诉戒烟 2 月。考虑戒断反应可能，建议酌情减量饮酒，但患者仍会间断感疼痛无法耐受，综合评估考虑为化疗后神经感觉异常。8 月 17 日请疼痛科会诊意见：考虑神经病理性疼痛。建议：予普瑞巴林胶囊 0.75 g po bid（根据疼痛情况调节药物剂量），同时加用醋酸泼尼松片；继续盐酸吗啡缓释片联合止痛。

8 月 21 日回访患者感全身疼痛较前明显缓解，无恶心、呕吐，查体：颈软，右侧腹股沟区可扪及约 50 cm*10 cm 大小不规则包块，质地偏硬，活动度差，无压痛，无破溃。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律整齐，各瓣膜区均未闻及杂音，腹软，全腹无压痛、反跳痛，移动性浊音（-），双下肢无水肿。辅助检查未见明显异常。于 8.22 好转出院。

二

分析讨论

(一)

关于伯基特淋巴瘤

伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）是一种高度侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），以 8 号染色体上 MYC 基因的易位和调控异常为特征,常发生在结外部位或表现为急性白血病。BL 恶性程度极高，细胞倍增周期很短，生长迅速，若不及时治疗，患者可在数月内死亡。病变可累及全身各组织器官，中枢神经系统是 BL 常继发累及的部位。

最近发布的成人 BL - IPI 包含 4 个独立不良预后因素：年龄 ≥ 40 岁，ECOG 评分 ≥ 2 分，LDH 水平＞3*ULN 和 CNS 受累。低风险组（0 个危险因素）、中风险组（1 个危险因素）和高风险组（≥ 2 个危险因素）。3 个不同风险组患者的 3 年 PFS 率分别为 92%、72% 和 53%（P＜0.0001）；3 年 OS 率分别为 96%、76% 和 59%（P＜0.0001）。

无论 HIV 阳性或阴性者，成人 BL 采用常规 R - CHOP 方案疗效欠佳.常采用短期、多药物、剂量强化的化疗联合方案联合中枢神经系统治疗，可获得长期生存，使治愈成为可能。

对于 HIV 血清阴性人群的伯基特淋巴瘤/白血病，尚无达成共识的标准治疗。HIV 血清阴性的伯基特淋巴瘤/白血病患者通常采用短疗程、强化联合化疗加 CNS 预防性治疗。其最常用的方案是 CODOX - M/IVAC。

对于 HIV 感染合并伯基特淋巴瘤/白血病的患者，以及无 HIV 感染但年龄较大、体能状态较差的患者，若无 CNS 受累证据，可考虑剂量调整的 EPOCH 方案（daEPOCH）加利妥昔单抗。

2023 最新 CSCO 关于伯基特淋巴瘤分层治疗推荐治疗方案如下：

(二)

关于剂量调整的 EPOCH（daEPOCH）方案

1.剂量调整的 EPOCH + 利妥昔单抗具体给药剂量和给药方法：

2.剂量调整的 EPOCH + 方案特点：

与其它化疗方案截然不同之处是该方案给药方法特殊，要求持续 24 小时输注且混合一起输注。对于可能无法耐受更积极方案的患者(如年龄较大或身体状况较差的患者)，可以选择该方案。该方案不会进入 CNS，但该方案包含鞘内甲氨蝶呤给药。

3.本患者特点及方案选择：

身高 170 cm，体重 65 kg，体表面积约为：1.75 m².考虑患者为 HIV 阳性者，属于高危组，故选择剂量调整的 EPOCH + 利妥昔单抗方案并适当减量，患者因经济原因，拒绝使用利妥昔单抗。实际给药量为：EPOCH + R（长春新碱 0.6 mg d1-4+ 多柔比星 10 mg d1-4+ 依托泊苷 80 mg d1-4+ 泼尼松 100 mg d1-5+ 环磷酰胺 0.6 g d5）。

4.daEPOCH 方案研究数据：

一些单组前瞻性试验已评估了 daEPOCH 治疗方案。该方案在 AIDS 相关 BL 患者中的使用经验最丰富。在该方案中，96 小时连续输注长春新碱、多柔比星和依托泊苷，之后快速给予环磷酰胺。根据上一治疗周期中性粒细胞计数的最低值调整剂量。

Uptodate 推荐在大多数 BL 患者的联合化疗基础上加用利妥昔单抗。虽然具体做法各异，但我们通常等到第 2 个化疗周期才添加利妥昔单抗，以尽可能地减少肿瘤溶解（该患者第一周期未添加利妥昔单抗）。数项无对照前瞻性试验和一项随机试验显示，加用利妥昔单抗可改善 EFS 和 OS，但不增加毒性；2 年 OS 为 77%-100%。

AMC 开展了一项关于 daEPOCH 输注化疗联合利妥昔单抗方案（R - daEPOCH）的随机 Ⅱ 期试验，纳入 27 例伯基特淋巴瘤患者，这些患者通过该方案联合同步利妥昔单抗治疗情况良好。由于 HIV 阳性伯基特淋巴瘤患者柔脑膜受累的风险较高，我们顾虑 daEPOCH 方案中缺乏 CNS 穿透性全身性化疗。一项评估 daEPOCH - R 方案的多中心试验纳入 28 例既往未经治疗且 HIV 阳性的伯基特淋巴瘤患者。低危患者的标准为 LDH 正常、ECOG 体能状态评分为 0 - 1 分、病变分期为 Ⅰ/Ⅱ 期且最大肿瘤直径＜7 cm，他们接受了3 个周期的 daEPOCH - R 治疗（除非治疗 2 个周期后 PET - CT 阳性，否则不联合鞘内预防治疗）；所有其他患者（即高危患者）接受了 6 个周期治疗，并在第 3 - 6 个周期的第 1、5 日加入鞘内预防治疗。随访中位时间为 5 年时， EFS 和 OS 分别为 85% 和 87%。高危患者与低危患者相比、HIV 阳性者与阴性者相比以及年龄＞40 岁者与 ≤ 40 岁者相比，EFS 和 OS 均无显著差异。与R - CODOX - M/IVAC 相比，daEPOCH - R 毒性较小，但问题是 daEPOCH - R 不含 CNS 穿透性全身性药物（值得注意的是，本研究中只有 10%的患者在就诊时有 CNS 疾病）。

对于大多数 BL 患者，建议给予强化、短程联合化疗与 CNS 预防治疗。首选R - CODOX - M/IVAC 方案。对于可能无法耐受更积极方案的年龄较大或身体状况较差患者，建议使用 daEPOCH 输注化疗 + 利妥昔单抗。该患者入院没有 CNS 受累，拟第二周期鞘注甲氨碟呤预防治疗。

所有治疗 BL 的强化、短程联合化疗方案均有毒性，主要是对造血系统和黏膜表面的毒性；大多数患者将需要长期住院，并接受抗生素治疗和血液制品支持。

(三)

关于剂量调整的 EPOCH 化疗后神经毒性原因及处置

化疗所致周围神经病（CIPN）是癌症治疗的常见不良反应，严重影响患者的生活质量。CIPN 的发生率随化疗药物、剂量、暴露持续时间和评估方法的不同而有所差异。CIPN 通常具有药物剂量依赖性和药物累积性；大多数化疗药物引起的 CIPN 通常呈对称性、肢体远端性及“手套和袜子样”分布；CIPN 主要为感觉症状而非运动症状，在化疗期间运动神经功能通常保持不变。CIPN 发生率最高的药物是铂类药物(尤其是顺铂和奥沙利铂)、紫杉烷、长春花碱类及硼替佐米。

1.患者第一周期 daEPOCH 化疗后出现严重神经毒性主要原因

原因之一：daEPOCH 方案中长春新碱、依托泊苷和环磷酰胺均有一定的神经毒性，尤其在混合输注时发生率更高（一般不建议化疗药物混合输注，这点有别于其它方案）。该方案采用持续 96 小时输注且混合一起输注增加了毒副作用发生率及严重性；

原因之二：长春新碱常规推荐剂量为单次 1.4 mg/m²，并且许多治疗方案推荐单次剂量上限为 2 mg，无论体表面积多大（目的为了尽量降低长春新碱的潜在神经毒性）。该方案中长春新碱累积剂量大于 2 mg，发生神经毒性风险会更大。

原因之三：成人 BL 常采用短期、多药物、剂量强化的化疗联合方案，肿瘤溶解综合征发生率高，也可引起全身不适症状等。

2.化疗后神经毒性的处置要点

美国临床肿瘤学会（ASCO）有关 CIPN 预防和治疗的 2020 年更新版指南，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）/欧洲肿瘤护理学会（EONS）/欧洲神经肿瘤学会（EANO）联合指南：对于接受有潜在神经毒性药物治疗的癌症患者，尚无确定药物可推荐用于预防 CIPN。现有数据提示，锻炼、冷冻疗法、压迫疗法（可联合冷冻疗法）可能部分预防 CIPN 症状，并且似乎较为安全，但须注意冻疮风险。

有报道过 CEP27 基因的遗传多态性与儿童急性淋巴细胞白血病治疗者中长春新碱相关神经病的发生率和严重程度有关，这种基因编码参与微管形成的中心体蛋白。对于长春新碱所致明确疼痛性神经病变患者，目前没有循证推荐。2020 年 ASCO 关于神经保护剂预防 CIPN 的更新版系统评价认为，在有更大型的确定性研究之前，对于接受任何神经毒性药物(包括长春新碱)治疗的患者，不推荐使用加巴喷丁类药物来预防 CIPN，不应使用谷氨酸来预防 CIPN。一项有关加巴喷丁的小型安慰剂对照试验显示没有疗效。使用度洛西汀等抗抑郁药可缓解明确长春新碱相关周围神经病变的症状，包括疼痛，但现有数据仅限于紫杉烷或铂类相关慢性神经病变患者。而对于有症状的、度洛西汀治疗无效的慢性神经病变患者，可能需要尝试另一种辅助镇痛药（例如，三环类抗抑郁药、抗癫痫药）、阿片类药物、理疗（如皮肤电刺激）和/或介入性操作。

鉴于没有有效的预防药物，对于可致 CIPN 的化疗药物，应仔细评估获益与发生长期不可逆性神经病变的风险，尤其是存在基础神经病以及易致神经病因素的患者，如有糖尿病和/或遗传性神经病个人史或家族史。

编辑 | Bree（jiamei sun）

投稿 | sunjiamei@dxy.cn

参考文献

[1]2023CSCO淋巴瘤诊疗指南.

[2]Diouf B, Crews KR, Lew G,etal.Association of an inherited genetic variant with vincristine-related peripheral neuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia.JAMA. 2015 Feb;313(8):815-23.

[3]ADAM J.OLSZEWSKI,LASSE H,etal.Burkitt Iymphoma international prognostic index.J Clin Oncol,2021,27:JCO2003288

[4]DUNLEAVY K,PITTALUGA S,SHOVLIN M,etal.Low-intensity therapy in adults with Burkitt’s Iymphoma. N EngI J Med,2023,369:1915-1925

[5]Loprinzi CL, Lacchetti C, Bleeker J, et al. Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2020; 38:3325.

[6]Hershman DL, Weimer LH, Wang A, et al. Association between patient reported outcomes and quantitative sensory tests for measuring long-term neurotoxicity in breast cancer survivors treated with adjuvant paclitaxel chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2011; 125:767.

[7]Tanabe Y, Hashimoto K, Shimizu C, et al. Paclitaxel-induced peripheral neuropathy in patients receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer. Int J Clin Oncol 2013; 18:132.

[8]Winters-Stone KM, Horak F, Jacobs PG, et al. Falls, Functioning, and Disability Among Women With Persistent Symptoms of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy. J Clin Oncol 2017; 35:2604.

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3OTk1NzgwMg==&mid=2650889621&idx=2&sn=96e3a48a850b1d8dbd22485ce978fc22

丁香园血液时间

血液时间是丁香园旗下的专业平台，这里有医生同仁分享经验、解读指南、追踪前沿，是血液医生的充电时间。