盘点白血病领域八大研究进展，不看就 out 啦！| ASH 2024

引言

摘要题目：

Prospective Study of Avapritinib in Patients with Relapsed/Refractory or MRD-Positive Core-Binding Factor Acute Myeloid Leukemia with KIT Mutations

阿伐替尼治疗复发/难治性（R/R）或微小残留病灶（MRD）阳性伴 KIT 突变核心结合因子相关性急性髓系白血病（CBF-AML）的前瞻性研究

摘要讲者及单位：

窦雪晴 苏州大学附属第一医院，江苏血液病研究所

摘要内容：

核心结合因子相关性急性髓系白血病（CBF-AML）通常与两种常见的遗传学异常相关：

RUNX1::RUNX1T1 和 CBFβ::MYH11 融合基因，存在这两种融合基因的患者通常预后较好。然而，KIT 基因突变在 CBF-AML 中较为常见，并且这种突变与患者预后不良有关。

阿伐替尼是一种专门靶向 KIT、PDGFRA 基因突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。尽管阿伐替尼已被批准用于治疗 PDGFRA 基因突变的胃肠道间质瘤（GIST）和晚期系统性肥大细胞增多症，但其在治疗 KIT 基因突变的 CBF-AML 方面的疗效和安全性尚未得到充分验证。

在本研究中，研究者评估了阿伐替尼在治疗携带 RUNX1::RUNX1T1 或 CBFβ::MYH11 融合基因的复发/难治性（R/R）或微小残留病灶（MRD）阳性 CBF-AML 患者中的疗效和安全性。研究共入组 40 例患者，其中男性 24 例，女性 16 例，中位年龄为 41 岁（范围 13-77 岁）。82.5%（33/40）的患者存在 RUNX1::RUNX1T1 融合， 17.5%（7/40）的患者存在 CBFβ::MYH11 融合。

在入组患者中，57.5%（n=23）的患者存在 KIT N822 突变，12.5%（n=5）的患者存在 KIT D816 突变，20%（n=8）的患者存在复杂 KIT 突变，10%（n=4）的患者有其他类型的 KIT 突变。13 例患者被诊断为 R/R AML，而另外 27 例患者在接受至少两次巩固治疗后，携带融合基因的患者分子学水平 MRD 检测结果为阳性。所有患者均接受了阿伐替尼单药治疗，剂量为 100 mg/d（与唑类抗真菌药物联用）或 200 mg/d 口服（与化疗联用或不联用）。

在 13 例 R/R AML 患者中，有 6 例患者接受阿伐替尼的治疗反应良好，总体缓解率（ORR）为 46.2%。在这 6 例缓解的患者中，有 5 例患者随后接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），并实现了分子学水平 MRD 阴性的缓解，但不幸的是，其中 1 例患者因肺部感染而去世。在 27 例分子学水平 MRD 阳性的患者中，有 19 例（70.4%）患者接受阿伐替尼的治疗反应良好，其分子学水平 MRD 绝对值显著下降，其中 11 例（40.7%）患者达到了分子学水平 MRD 阴性。

研究结果表明，阿伐替尼对携带 KIT 基因突变的 CBF-AML 患者具有良好的疗效和安全性。这些研究结果可能支持扩大该疗法在治疗 AML 方面的适应症。

摘要题目：

Safety and Efficacy of Tgrx-678, a Potent BCR::ABL1 allosteric Inhibitor, in Patients with Tyrosine Kinase Inhibitor Resistant and/or Intolerant Chronic Myeloid Leukemia: Updated Results of Phase 1 Study Tgrx-678 -1001

强效 BCR::ABL1 变构抑制剂 Tgrx-678 在 TKI 耐药（即治疗失败）和/或不耐受的慢性粒细胞白血病患者中的安全性和有效性：Tgrx-678 -1001 的 1 期研究最新结果

摘要讲者及单位：

江倩 北京大学人民医院、北京大学血液病研究所，国家血液病临床研究中心

摘要内容：

TGRX-678 是一种新型 ABL 激酶变构抑制剂，旨在靶向 ABL 激酶结构域的变构位点 ABL 肉豆蔻酰口袋（STAMP），该靶点对于调节 ABL 激酶的活性至关重要。TGRX-678-1001 研究（NCT05434312）是一项 Ia/Ib 期、首次人体、开放标签试验，旨在评估 TGRX-678 在治疗 TKI 耐药（即 TKI 治疗失败）/不耐受（R/I）的慢性髓系白血病慢性期或加速期（CML-CP 或 CML-AP）患者的安全性、有效性和药代动力学（PK）。

在 Ia 期，研究入组了至少对伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼耐药的 CML-CP 和 CML-AP 患者，这些患者接受递增剂量的 TGRX-678 治疗，剂量范围为 10~80 mg（BID）或 40~240 mg（QD）。研究过程中，药物未达到剂量限制性毒性（MTD）。

在 Ib 期，患者被分为 3 组：①无 T315I 突变且 ≥ 2  种 TKIs 治疗失败的 CML-CP；②有 T315I 突变且 ≥ 1 种 TKIs 治疗失败的 CML-CP；③ ≥ 1 种 TKIs 治疗失败的 CML-AP。TGRX-678 的给药剂量为 80 mg 和 240 mg（QD）。

研究的主要终点是基于剂量限制性毒性（MTD）的最大耐受剂量。次要终点包括安全性、初步疗效，如主要血液学缓解（MaHR）、完全血液学缓解（CHR）、主要细胞遗传学缓解（MCyR）、完全细胞遗传学缓解（CCyR）、主要分子学缓解（MMR）和药代动力学（PK）。

截至 2024 年 6 月 2 日，共有 158 例患者（CP：n=108，AP：n=50）接受了 TGRX-678 治疗。其中，67 例（43%）患者为女性。中位年龄为 46 岁（范围：19-74，IQR：36-56），从诊断到首次接受 TGRX-678 治疗的中位间隔时间为 93 个月（IQR：29-151）。入组患者接受了大量预处理：71（66%）例 CP 患者和 44（88%）例 AP 患者既往接受过 ≥ 3 次 TKIs 治疗；40（37%）例 CP 患者和 30（60%）例 AP 患者既往接受过泊那替尼、奥雷巴替尼、asciminib 和/或 HS-10382（一种新型 STAMP 抑制剂）治疗。91（84%）例 CP 患者和 46（92%）例  AP 患者 BCR::ABL 融合变异的 IS 值 >10%。25（23%）例 CP 患者和 17（34%）例 AP 患者存在单个 T315I 突变；8（7%）例 CP 患者和 3（6%）例  AP 患者存在 T315I ≥ 1个附加突变；14（13%）例 CP 患者和 14（28%）例  AP 患者存在其他突变；61（56%）例 CP 患者和 16（32%）例 AP 患者无上述突变。

结果显示，TGRX-678 的中位治疗时间为 13 个月（IQR：9-18）。至截止日期，90（83%） 例 CP 患者和 29（58%）例 AP 患者仍在接受治疗。中止治疗的患者情况分别为：因疾病进展（n=10）、不良事件（n=5 ）、医生决策（n=9）或患者撤销同意（n=12）。1 例死亡病例被证实与研究药物无关。

中位随访时间为 16 个月（IQR：11-21），≥ 3 级血液学治疗相关不良事件（TRAE）包括血小板减少（46%）、中性粒细胞减少（44%）、白细胞减少（28%）和贫血（27%）。最常见的 1 级或 2 级非血液学 TRAE 包括高甘油三酯血症（54%）、高尿酸血症（44%）、高胆固醇血症（30%）和高血糖（29%）。

在可评估的 CP 患者中，40/49（82%）例患者在 3 个治疗周期内实现了 CHR。在所有108 例 CP 患者中，MCyR、CCyR 和 MMR 事件的 18 个月累积发生率分别为 52%、40% 和 26%。在存在单个 T315I 突变的患者中，16/20（80%）例患者实现了 CHR，18 个月的 MCyR、CCyR 和 MMR 累积发生率分别为 76%、69% 和 50%。在既往接受过三代 TKI（3G-TKI）或 STAMP 抑制剂治疗的患者中，18 个月的 MCyR 和 CCyR 累积发生率分别为 32% 和 17%。

在可评估的 AP 患者中，35/42（83%）例和 33/42（79%）例的患者在 3 个治疗周期内分别达到了 MaHR 和 CHR；18 个月内 MCyR、CCyR 和 MMR 的累积发生率分别为 35%、30% 和 14%。在存在单个 T315I 突变的患者中，18 个月的 MCyR、CCyR 和 MMR 累积发生率分别为 36%、30% 和 15%。在既往接受过 3G-TKI 或 STAMP 抑制剂治疗的患者中，18 个月的 MCyR 和 CCyR 累积发生率分别为 23% 和 17%。

此外，PK 分析结果表明，TGRX-678 的暴露量（Cmax 和 AUCtau）与给药剂量成正比。末端半衰期较长（> 120 小时），导致药物大量蓄积。

该研究初步证明了随着治疗患者人数的增加和随访时间的延长，TGRX-678 显示出良好的耐受性，没有发现新的安全性信号。最新数据显示，TGRX-678 在  CP 和 AP 患者（包括 T315I 突变患者、3G-TKI 或 STAMP 抑制剂治疗失败的患者）中具有良好疗效。目前正在中国进行的 2 期试验（NCT NCT06453902）和正在美国进行的 1 期试验（NCT06088888）将进一步评估 TGRX-678 的疗效。

摘要题目：

Olverembatinib As Second-Line (2L) Therapy in Patients (pts) with Chronic Phase-Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML)

奥雷巴替尼作为慢性期慢性髓系白血病（CP-CML）患者（pts）的二线（2L）疗法

摘要讲者及单位：

黎纬明 华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科

摘要内容：

奥雷巴替尼（Olverembatinib，HQP1351）是第三代 BCR-ABL1 TKI，在对至少 2 种 TKIs 耐药和/或不耐受或存在 T315I 突变的 CML 患者中表现出显著的疗效和良好的安全性。本研究的目的是评估奥雷巴替尼作为一种 2L 治疗药物对无 T315I 突变的 CP-CML 患者的疗效和安全性。

这项单臂、多中心、开放标签研究（ChiCTR2200061655）计划在中国招募对既往一线（1L）TKIs 耐药（即 TKIs 治疗失败）/不耐受且无 T315I 突变的成年 CP-CML 患者。入选标准包括：ECOG PS 0-2 分；肝肾功能正常；预期寿命 ≥ 3 个月。治疗方案为奥雷巴替尼 40 mg，隔日口服，28 天为 1 个周期。研究者每 3 个周期评估一次细胞遗传学反应、分子学反应和安全性。主要终点是完全细胞遗传学缓解率（CCyR）。

自 2022 年 8 月 4 日到 2024 年 7 月 29 日期间，共有 42 例 CP-CML 患者入组：92.9% 的患者对 1L TKI 耐药或 TKI 治疗失败，7.1% 的患者对 1L TKI 不耐受。中位年龄（范围）为 45.5（19-70）岁，69.0% 的患者为男性。从确诊到首次接受奥雷巴替尼治疗的中位间隔时间（范围）为 1.15（0.3-2.11）年。12 例（28.6%）患者接受过 1L 伊马替尼治疗，30 例（71.4%）患者接受过 1L 二代 TKI 治疗，包括达沙替尼（n=5，11.9%）、尼洛替尼（n=11，26.2%）或氟马替尼（n=14，33.3%）。突变分析显示，31/42（73.8%）例患者未发现突变，而 11（26.2%）例患者在基线时出现 BCR::ABL1 激酶结构域突变（T315I 除外）。截至数据截止日期时，33/42（78.6%）例患者继续接受治疗。9 例患者（21.4%）中止治疗的原因是：在第 1 个治疗周期中失访（n=5），以及治疗失败（n=2）和接受奥雷巴替尼治疗后血小板计数持续偏低导致不耐受（n=2）。

疗效方面，截至 2024 年 7 月 29 日时，33 例（78.6%）患者至少进行了 1 次疗效评估，28 例（66.7%）患者至少进行了 2 次疗效评估，23 例（54.8%）患者至少进行了 3 次疗效评估。有 3 例患者尚未进行首次疗效评估。截至截止日期时，75.0%（24/32）的患者达到了 CCyR，40.6%（13/32）的患者达到了 MMR。在第 6、9、12 和 18 个周期结束时评估的 CCyR 和 MMR 率分别为 53.4% 和 28.6%、64.8% 和 32.5%、69.1% 和 32.5% 以及 77.7% 和 43.9%，这表明疗效随着时间的推移而改善。在 32 例有效的患者中，有 23 例患者在 1L 治疗前接受了二代 TKIs 治疗，其中 19 例（82.68%）患者达到了 CCyR，10 例（43.5%）患者达到了 MMR。在使用伊马替尼预处理的 9 例患者中，5 例（55.6%）达到 CCyR，3 例（33.3%）达到 MMR。

安全性方面，安全性有效人群包括 42 例至少服用过 1 次奥雷巴替尼的患者。治疗的中位时间（范围）为16.0（1~18）个月。共有 37 例（88.1%）患者发生了任何等级的 TRAEs，其中 19 例（45.2%）患者发生了 ≥ 3 级的 TRAEs，5 例（11.9%）患者发生了奥雷巴替尼相关的严重不良事件（SAEs）。非血液学 TRAE 包括皮肤色素沉着（38.1%）、高尿酸血症（23.8%）和肌酸磷酸激酶升高（21.4%）。这些 TRAE 大多为 1 级或 2 级。≥ 3 级血液学毒性包括血小板计数减少（38.1%）、中性粒细胞减少（21.4%）和贫血（7.1%）。大多数血液学毒性反应可通过支持治疗得到控制。可能与奥雷巴替尼相关的任何级别心血管事件包括高血压（4.8%）和房性心动过速（2.4%），均为 1 级或 2 级。与奥雷巴替尼相关的 SAE 包括血小板计数减少（7.1%）、贫血、骨髓抑制和发热（各占2.4%）。研究者未观察到死亡病例报告。

这是奥雷巴替尼二线治疗 CP-CML 患者的首次研究报告。结果表明，奥雷巴替尼可能会为 CP-CML 患者，尤其是 1L 二代 TKIs 治疗失败的患者提供一种有效、具有安全性的 2L 治疗方案。

摘要题目：

摘要题目：

Venetoclax and Decitabine Compared with Standard Intensive Chemotherapy As Induction Therapy in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia: Updated Results of a Multicenter, Randomized, Phase 2b Trial

维奈克拉联合地西他滨作为新诊断急性髓系白血病（AML）的诱导疗法与标准强化化疗的比较：一项多中心、随机、2b 期试验的最新结果

摘要讲者及单位：

Jing Lu 苏州大学附属第一医院，江苏省血液病研究所，国家血液病临床研究中心

摘要内容：

维奈克拉 + 去甲基化药物（VEN + HMA）方案在老年和体能较差的 AML 患者中显示出显著疗效。然而，在年轻和体能良好的 AML 患者中，还缺乏将  VEN + HMA 与标准强化化疗进行比较的前瞻性研究。因此研究者开展了一项 2 期研究，旨在比较 VEN + HMA 与标准 7 + 3 方案（阿糖胞苷联合蒽环类药物）在符合强化化疗条件的新诊断 AML 患者中的疗效和安全性。初步结果已在 2023 年 ASH 年会上报告（摘要号：970）。该试验现已完成，样本量有所增加，随访时间延长，基于此，研究者公布了该研究的最终分析结果。

在这项多中心、随机、开放标签、2 期、对照试验中，年龄在 18-59 岁之间、符合强化化疗标准的新确诊 AML 患者按照 1:1 的比例被随机分配至接受维奈克拉 + 地西他滨（VEN-DEC）或伊达比星 + 阿糖胞苷（IA-12）诱导治疗。意向治疗人群中，每组为 94 例患者，共 188 例患者。其中 VEN-DEC 组的中位年龄为 45 岁，IA-12 组为 40 岁。VEN-DEC 组 94 例患者中有 84 例（89%）达到复合完全缓解（CRc），而 IA-12 组 94 例患者中有 74 例（79%）达到 CRc（非劣效检验，P=0.0021）。在 2.5% 的显著性水平上，VEN-DEC 非劣效于 IA-12。VEN-DEC 组与 IA-12 组的 CRc 差异估计值为 10.6%（95% CI：0.2~21.3）。诱导治疗后 CRc 患者的 MRD 阴性率在 VEN-DEC 组（67/84）和 IA-12 组（59/74）中均为 80%。CRc 率的亚组分析显示，与 IA-12 相比，年龄 ≥ 40 岁（91% vs 75%）、具有 ELN-2022 不良风险因素（91% vs 42%）和具有表观遗传修饰突变（91% vs 67%）的患者从 VEN-DEC 中获益更多，而 RUNX1::RUNX1T1 亚组患者接受 IA-12 的治疗反应更好（44% vs 88%）。

与 IA-12 组相比，VEN-DEC 组发生 3 级或更严重感染的患者较少（30 例 [32%] vs 63 例 [67%]，χ²检验，P<0.001）。主要的 3 级或更严重感染包括肺炎（VEN-DEC 组 vs IA-12 组为 16% vs 32%）、败血症（7% vs 25%）和脓毒性休克（1% vs 6%）。82% 的 VEN-DEC 组患者和 93% 的 IA-12 组患者出现了 3~4 级血液学不良事件。与 IA-12 组（19 天，IQR 16-23）相比，VEN-DEC 组严重中性粒细胞减少症（< 0.5 × 10⁹/L）的中位持续时间更长（23 天，IQR 17-28）（P=0.001）。相反，VEN-DEC 组严重血小板减少症（< 25 × 10⁹/L）的中位持续时间（13 天，IQR 0-20）比 IA-12 组（19 天，IQR 14-26）更短（P < 0.001）。

在中位随访 12.1 个月（0.33~26.5 个月）时，两组患者均未达到中位生存时间，EFS（HR=0.91，P=0.714）或 OS（HR=1.15，P=0.705）无显著差异。然而，在 VEN-DEC 组中，携带 CEBPA 基因 bZIP 区框内突变（CEBPA^bZIP）患者的 1 年无复发生存（RFS）率为 52.5%（95% CI：33.2~83.0），明显低于 IA-12 组的 85.1%（95% CI：68.0~100）（复发或死亡的 HR=5.43；95% CI：1.14~25.75；P=0.017）。

该研究结果表明，符合强化化疗标准的 60 岁以下、新诊断 AML 成年患者中，VEN + DEC 与标准 7 + 3 方案的疗效相当，但前者的安全性更高。然而，对于 RUNX1::RUNX1T1 或 CEBPA^bZIP 基因突变的 AML患者而言，使用 VEN + DEC 时应谨慎。

摘要题目：

High-Dose Cytarabine with Idarubicin Versus High-Dose Cytarabine within First Consolidation for Acute Myeloid Leukemia in First Complete Remission: An Open-Label, Multicenter, Randomized, Phase 3 Trial

AML 首次完全缓解后在首次巩固治疗中使用大剂量阿糖胞苷联合伊达比星 vs 大剂量阿糖胞苷的一项开放标签、多中心、随机 3 期试验

摘要讲者及单位：

Zinan Feng 南方医科大学南方医院血液科

摘要内容：

针对 AML 患者，在中剂量或大剂量阿糖胞苷的基础上添加蒽环类药物作为巩固治疗是否能带来额外获益，这一点目前尚不明确。本研究评估了大剂量阿糖胞苷联合伊达比星作为首次完全缓解（CR1）后 AML 巩固治疗的有效性和安全性。

这是一项开放标签、随机、 3 期试验，在中国的 16 家医院开展。符合条件的 CR1 AML 患者被随机分配（1:1）至接受大剂量阿糖胞苷联合伊达比星（IA3+3）（伊达比星 10 mg/m²，d1-3，阿糖胞苷2g/m²，q12h，d1-3）或大剂量阿糖胞苷（HDAC）（阿糖胞苷 3 g/m²，q12h，d1-3）方案作为首次巩固治疗。主要终点是首次巩固治疗后可测量微小残留病灶阴性（MRD-）率。次要终点包括累积复发率（CIR）、总生存（OS）率、无病生存（DFS）率、治疗相关死亡（TRM）率和不良事件（AEs）。

自 2018 年 11 月至 2021 年 12 月期间，共有 407 例符合条件的患者入组并随机分配到 IA3 + 3 组（n=204）或 HDAC 组（n=203）。IA3 + 3 组和 HDAC 组的 MRD- 率分别为 65.2%（95%CI：58.6%-71.8%）和 53.2%（46.3%-60.1%）（RR=1.23，95%CI：1.04-1.44，P=0.01）。

中位随访时间为 37.3 个月，3 年 CIR、DFS 率、OS 率和 TRM 率在 IA3 + 3 组和 HDAC 组分别为 22.6%（95%CI：16.8%-29.0%）和 34.0%（27.1%-41.1%）（P=0.01）、68.4%（61.5%-75.3%）和 52.9%（45.4%-60.5%）（P=0.003）、75.5%（69.0%-82.1%）和 69.6%（62.4%-76.7%）（P=0.18）、8.8%（5.2%-13.6%）和 13.0%（8.5%-18.5%）（P=0.23）。最终，IA3 + 3 组和 HDAC 组中接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者分别为 87 例和 114 例（P=0.006）。

首次巩固治疗后 28 天内，最常见的 3 级或以上 AE 为血小板减少症（196 例[96%] vs 196 例[97%]）、中性粒细胞减少症（195 例[96%] vs 185 例[91%]）、贫血（165 例[81%] vs 152 例[75%]）、发热性中性粒细胞减少症（146 例[72%] vs 128 例[63%]）和感染（104 例[51%] vs 83 例[41%]）。IA3 + 3 组中有 1 例患者死于感染。

该研究结果表明，与 HDAC 相比，IA3 + 3 治疗的缓解程度更深、复发率更低、耐受性更好。这种深度缓解改善了 DFS，并转化为治疗优势，减少了接受异基因造血干细胞移植的患者人数。该方案可能是 CR1 AML 患者的适宜巩固治疗方案。

摘要题目：

Mini-Dosed Blinatumomab Maintenance Therapy Following Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Acute B-Cell Lymphoblastic Leukemia

急性 B 淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植后的小剂量贝林妥欧单抗维持治疗

摘要讲者及单位：

季洁 四川大学华西医院血液科，血液病研究所

摘要内容：

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）显著改善了患者的治疗结果，但移植后复发仍然是导致死亡的主要原因。目前，尚无广泛用于急性 B 淋巴细胞性白血病（B-ALL）患者移植后的维持治疗策略。贝林妥欧单抗（Blinatumomab）是首个靶向 CD19 和 CD3 的双特异性 T 细胞抗体，已被证明在 B-ALL 的复发后治疗和 MRD 清除中具有显著疗效。本研究探讨了贝林妥欧单抗作为 B-ALL 患者 allo-HSCT 后维持治疗的疗效。

共有 19 例患者（男性 7 例，女性 12 例）入组，中位年龄为 34 岁（范围：16-58 岁）。10 例患者被诊断为费城染色体阳性（Ph+） ALL。所有患者在移植前均达到 CR（CR1=13、CR2 =5、CR3=1），17 例患者达到 MRD 清除。另外 2 例患者的 MRD 水平介于 10^-5 和 10^-3 之间。1 例患者的移植选择了同胞全合供者（matched sibling donor，MSD），1 例患者选择了非亲缘供者（unrelated donor，URD），17 名患者单倍体相合供者（haploidentical donor，HID）。在接受 allo-HSCT 后第 30 天，所有患者均达到 MRD 阴性的 CR。

在维持治疗期间，有 2 例患者因药物相关性癫痫发作而中断治疗。其余 17 例患者中，10 例患者完成了 4 个周期的贝林妥欧单抗治疗，2 例患者完成了 3 个周期的治疗，1 例患者完成了 2 个周期的治疗，4 例患者完成了 1 个周期的治疗。在第 1 个周期中，5 例患者出现了与药物相关的不良反应（5/17，29.4%），其中 2 例（11.8%）患者出现 I 级细胞因子释放综合征（CRS），1 例（5.9%）患者出现 I 级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），1 例（5.9%）患者出现 I 级头痛，2 例（11.8%）患者出现 I 级恶心，1 例（5.9%）患者出现 I 级皮疹。在后续的治疗周期中，患者的不良反应逐渐减少。在维持治疗后，研究者未观察到患者出现新的移植物抗宿主病（GvHD）或病情恶化。研究者未观察到使得患者死于贝林妥欧单抗维持治疗的不良反应。

研究者将同期接受 allo-HSCT 但未接受移植后维持治疗的 39 例 B-ALL 患者与上述患者进行匹配，并作为对照组，比较了两组患者的复发率、GvHD 和生存率。贝林妥欧单抗组没有复发患者，而对照组有 15 例患者复发；两组的 1 年累积复发率分别为 0.0% 和 39.5%，提示差异具有统计学意义（P=0.009）。贝林妥欧单抗组有 1 例患者在移植后 19.3 个月死于败血症，对照组有 14 例患者死于复发。贝林妥欧单抗组和对照组的 18 个月无白血病生存率分别为 100% 和 60.5%，提示差异具有统计学意义（P=0.037）。贝林妥欧单抗组和对照组的 18 个月的 OS 率分别为 100% 和 73.4%。贝林妥欧单抗组和对照组的 II-IV 级急性 GvHD 的发生率分别为 25.3% 和 15.9%；III-IV 级急性 GVHD 的发生率分别为 7.6% 和 5.3%，两组之间未发现明显差异。

该研究结果表明，allo-HSCT 后的贝林妥欧单抗维持治疗具有安全性。虽然研究中贝林妥欧单抗的剂量明显低于推荐剂量，但这能显著减少 B-ALL 患者移植后的复发，提高无白血病生存率。当然，要证实其长期疗效和安全性，还需要进一步的研究加以探索。

摘要题目：

Updated Results from a Phase Ⅱ Clinical Trial：Safety and Efficacy of Azacitidine and Chidamide Maintenance after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Patients with High-Risk Acute Myeloid Leukemia

高危急性髓系白血病患者异基因造血干细胞移植后使用阿扎胞苷和西达本胺维持治疗的安全性和有效性：一项 Ⅱ 期临床试验的最新结果

摘要讲者及单位：

Chuting Yang 广州南方医科大学珠江医院血液科

摘要内容：

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）被认为是一种 AML 的潜在治愈手段，但高危 AML 患者在 allo-HSCT 后的高复发率仍是一个重大挑战。目前，尚无广泛用于 B-ALL 患者移植后的维持治疗方案。组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺在小鼠模型中已被证实能够引发抗肿瘤免疫反应，并已在临床上用于其他血液肿瘤的维持治疗。然而，既往鲜有研究探索西达本胺用于 AML 患者 allo-HSCT 后维持治疗的疗效与安全性。因此，研究者开展了一项多中心、单臂、II 期前瞻性研究，旨在评估将阿扎胞苷（AZA）与西达本胺联合作为高危 AML 患者 allo-HSCT 后维持治疗的安全性和有效性（NCT05270200）。

根据欧洲白血病网络（ELN）2017 年高危风险组的定义，年龄在 18-60 岁之间的高危、难治性、复发性或继发性 AML 患者均被纳入研究。移植后 30 天开始维持治疗，AZA 剂量为 100 mg/d（第 1-5 天），持续 6 个周期，西达本胺剂量为 5 mg/d（第 1-28 天），持续长达 2 年。由于血小板（PLT）减少，从 2022 年 12 月 23 日起，AZA 剂量调整为 50 mg/m²/d（第1-3天）。如果血小板计数低于 50 × 10⁹/L 或出现 3/4 级非血液学毒性，则中断或推迟维持治疗，直至血小板计数超过 75 × 10⁹/L 或非血液学毒性缓解至 ≤ 1 级。研究的主要终点是安全性和 1 年累积复发率。次要终点包括 RFS、OS 以及急性和慢性 GvHD 的发生率。

研究共纳入 18 例患者，中位年龄为 46 岁（范围：26~60岁）。12 例（66.7%）患者被诊断为存在 ELN 2017 高危风险，7 例（38.9%）患者为复发性 AML，3 例（16.7%）患者为继发性 AML，1 例（5.5%）患者为难治性 AML。除 2 例患者外，其他患者均获得了骨髓完全缓解（CR），其中 10 例（55.6%）患者在移植前 MRD 阴性，8 例（44.4%）患者在移植前 MRD 阳性。从移植到开始维持治疗的中位时间为 79.5 天（范围：30~182 天）。结果数据更新至 2024 年 6 月 30 日。中位随访时间为 7.8 个月（范围：1.3~28.5 个月）。3 例患者复发，1 年累积复发率为 20.3%（95%CI：0.57%-61.1%）。1 例复发患者在移植后 197 天出现髓外浸润，移植后 11 个月死亡。另外 2 例患者移植前病情活跃，分别在移植后 146 天和 177 天骨髓复发。

AZA 联合西达本胺的耐受性良好。最常见的 3/4 级血液不良事件是中性粒细胞减少（33.3%）、血小板减少（22.2%）和贫血（5.6%）。由于 2 例患者出现 4 级血小板减少症，需要输注血小板，因此 AZA 剂量被调整；剂量调整后，没有再出现 4 级血小板减少症。最常见的非血液学 3/4 级不良事件是肺炎（27.8%），其次是慢性 GvHD（11.1%）、低钾血症（5.6%）、恶心（5.6%）和低蛋白血症（5.6%）。没有患者出现急性 GvHD。3 例（16.7%）、1 例（5.6%）和 1 例（5.6%）患者分别出现了轻度、中度和重度慢性 GvHD。轻度至中度慢性 GvHD 在使用免疫抑制剂后得到缓解，而重度慢性 GvHD 患者因严重的不良事件退出了试验。中位 OS 未达标，6 个月 OS 率为 100%，1年 OS 率为 85.7%（95%CI：33.4%-97.9%）。中位 RFS 未达标，6 个月 RFS 率为 88.5%（95%CI：61.389%-97.011%），1 年 RFS 率为79.7%（95%CI：47.9%-93.2%）。

上述研究结果表明，对于接受 allo-HSCT 后的高危 AML 患者，西达本胺和阿扎胞苷联合疗法具有良好的疗效和耐受性。