CAR-T 细胞疗法，你想知道的都在这里

学术 2024-11-20 20:01 湖南

嵌合抗原受体 T 细胞（CAR - T）疗法在近十年来发展迅速，已成为多种血液系统肿瘤的有效治疗手段，特别是在 B 细胞淋巴瘤、急性 B 淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤中取得了良好疗效。

国内外 CAR - T 产品上市情况

截至 2024 年 11 月 20 日，FDA 已累计批准 7 款 CAR-T 疗法，分别是诺华的Kymriah、传奇和强生的 Carvykti、吉利德的 Yescarta 和 Tecartus、百时美施贵宝的 Breyanzi和 Abecma、Autolus Therapeutics 的 Aucatzyl。

截至 2024 年 11 月 20 日，我国目前已有 5 款 CAR - T 产品获批上市，包括复星凯特的阿基仑赛、药明巨诺的瑞基奥仑赛、驯鹿生物的伊基奥仑赛、合源生物的纳基奥仑赛和科济药业的泽沃基奥仑赛注射液。

2021 年 6 月 22 日，复星凯特的阿基仑赛注射液正式在我国获批上市，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。这是中国首个获批上市的 CAR - T 疗法。2023 年 6 月再次获批用于一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后 12 个月内复发的成人大 B 细胞淋巴瘤。

2021 年 9 月 1 日，药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液在我国获批上市，用于治疗经过二线或以上系统性治疗后复发或难治大 B 细胞淋巴瘤成人患者。2023 年再次获批用于滤泡性淋巴瘤的治疗。

2023 年 6 月 30 日，驯鹿生物的伊基奥仑赛注射液在我国获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往经过至少 3 线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。这是国内首款获批靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的 CAR - T 疗法，阿基仑赛和瑞基奥仑赛均为靶向 CD19。

2023 年 11 月 8 日，合源生物的纳基奥仑赛注射液在我国获批上市，用于治疗成人复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病。这是我国首款获批上市用于治疗白血病的 CAR - T 产品。

2024 年 3 月 1 日，NMPA 正式批准科济药业的泽沃基奥仑赛注射液用于治疗成人复发或难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者在至少 3 线治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）后病情仍出现进展。这是中国第二款获批上市的 BCMA 靶向 CAR-T 细胞产品。

此外，也有许多自体和异体 CAR - T 产品正在研发中并已进入临床试验，同时研究者也正试图拓展 CAR - T 的应用，将其用于实体瘤、自身免疫性疾病、HIV 感染等其他领域疾病的治疗。

CAR - T 致癌：利大于弊，需加强风险监测

近年来，关于 CAR - T 细胞疗法继发癌症的观点一直争议不断，有研究证实 CAR - T 细胞疗法后会继发 T 细胞恶性肿瘤，并且在部分继发癌症病灶内检测到 CAR 基因阳性。

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授表示：「美国数据显示，接受 CAR - T 治疗的患者中，T 细胞淋巴肿瘤的发生率约为万分之一或二。任何化疗放疗靶向免疫手段，都有可能导致发生二次癌症，但这一概率仅为 0.1% ~ 1%。无论对于临床医生还是生死濒临一线的终末期患者而言，这一风险都处于可接受范围。」

截止至 2023 年 12 月 31 日，美国 FDA 已收到 22 例接受 CAR - T 治疗后继发 T 细胞恶性肿瘤的报告。但这与 CAR - T 在美国超过 27000 剂的使用量相比，实属罕见。由于继发癌症患者数量较少，且产品使用情况各异，目前尚无法明确 CAR - T 与继发癌症之间的因果关系。

鉴于 CAR - T 在复发或难治性B细胞淋巴瘤中的明显疗效，其获益远远超过潜在致癌风险，因此可以确定的是，CAR - T 细胞疗法的利大于弊，但仍需加强风险评估和长期随访。

益生菌引导 CAR - T 突破实体瘤障碍

尽管 CAR - T 细胞疗法在实体瘤治疗方面存在诸多障碍，如缺乏肿瘤特异性抗原、无法有效浸润肿瘤组织、肿瘤微环境的免疫抑制等，但 CAR - T 疗法在实体瘤中的探索从未停止。

美国哥伦比亚大学的研究人员报告了一种攻击实体瘤的新方法，他们利用经过基因工程改造的肿瘤定植细菌（非致病性大肠杆菌）引导 CAR - T 细胞有效浸润至肿瘤组织内部，并释放合成抗原标记肿瘤细胞，从而使 CAR - T 细胞能够特异性地靶向杀伤肿瘤细胞。结果显示，大肠杆菌引导的 CAR - T 细胞能有效减少白血病、乳腺癌和结直肠癌小鼠模型的肿瘤体积。

该研究将益生菌与 CAR - T 细胞疗法相结合，利用合成抗原标记肿瘤细胞，有望成为一种新的安全有效治疗实体瘤的通用平台，用于治疗任何类型的实体瘤。

CAR - T 治疗自身免疫性疾病或有效果

系统性红斑狼疮、系统性硬化症、特发性炎性肌炎等是一种累计全身多系统的自身免疫性疾病。在自身免疫性疾病中，B 细胞是致病的关键，多种靶向 B 细胞疗法如利妥昔单抗已取得较好效果，但治疗后复发率仍较高，患者需要长期免疫抑制治疗控制症状。如果能有效清除 B 细胞，那么便能很好的控制自身免疫性疾病发展，甚至有望实现治愈。

之前《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项关于 CAR - T 疗法治疗自身免疫性疾病的研究。研究人员对 15 例重度系统性红斑狼疮（8 例）、特发性炎性肌炎（3 例）及系统性硬化症（4 例）患者接受单次 CAR - T 治疗的疗效进行了评估。结果显示，所有患者症状均得到缓解或显著减轻，并全部完全停止免疫抑制治疗；其中 CAR - T 治疗的毒性大多比较轻微。

由此可见，CAR - T 细胞疗法对治疗自身免疫性疾病安全且有效。

CAR - T 新靶点：Claudin18.2

Claudin18.2（CLDN18.2）是一种胃特异性膜蛋白，通常在消化系统恶性肿瘤中高表达，被认为是消化系统恶性肿瘤治疗的潜在靶点。

CT041 是一款我国研究人员自主研发的国际上首个靶向 CLDN18.2 的自体 CAR - T 细胞产品，并在 2019 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次亮相便迎来捷报，相关的 I 期研究（NCT03874897）揭示了 CT041 治疗晚期转移性胃癌或胰腺癌的总体有效率（ORR）为 33.3%，中位无进展生存期（PFS）为 130 天。

2024 年 ASCO GI（胃肠肿瘤）研讨会上公布了 CT041 的 Ib/II 期研究（NCT04404595），该研究主要评估了 CT041 在治疗晚期转移性胃癌/食管胃结合部腺癌和胰腺癌患者中的安全性和有效性。结果显示，CT041 治疗晚期转移性胃癌/食管胃结合部腺癌的 ORR 达 42.9%，临床获益率（CBR）为 57.1%，中位缓解持续时间（DoR）为 6.9 个月，中位 PFS 为 5.7 个月。在所有剂量组中，晚期胃癌/食管胃结合部腺癌或胰腺癌患者的中位总生存期（OS）为 8.9 个月；而在最高剂量水平的患者中，CBR 高达 71.4%，中位 OS 达 12.9 个月。

鉴于 CT041 良好的有效性和安全性，目前已在申请上市，未来两年内有望获批上市应用于临床治疗。

多靶点 CAR - T 细胞治疗

目前市面上所有获批的 CAR - T 产品主要靶向 CD19 和 BCMA，总体有效率均可达到 70% 以上，但无论靶向 CD19 还是 BCMA，有超过 50% 的患者仍会出现肿瘤复发或进展。

CAR - T 细胞治疗后复发的主要原因在于 CAR - T 细胞的抗原逃逸、有限持久性和细胞功能抑制，其中肿瘤细胞表面特定靶点的丢失或表达减少是主要原因。为了克服 CAR - T 细胞治疗的抗原逃避，多靶点的 CAR - T 细胞治疗已成为目前临床研究的热点。这种策略可以通过使用两种具有不同抗原结合特异性的混合 CAR - T 细胞或能够靶向两种不同抗原的单个 CAR - T 细胞来实现。

目前 CD19 是 CAR - T 产品中研究最为成熟的一个靶点，基于 CD19 的双靶点 CAR - T 组合是最常见的组合，如 CD19/CD22、CD19/CD20 以及 CD19/BCMA；基于 BCMA 的 BCMA/CD38 双靶点 CAR - T 组合；当然也有制药公司如传奇生物正在研发一款靶向 CD19/CD20/CD22 的三靶点 CAR - T 产品。其中，CD19、CD20、CD22 均是 B 细胞表面的标志之一，与单靶点 CAR - T 细胞治疗相比，多靶点 CAR - T 细胞治疗的优势在于其能够减少肿瘤细胞的抗原逃逸。

多靶点 CAR - T 产品不仅能有效全面覆盖原发与复发的B细胞恶性血液肿瘤患者的各种细胞亚群，即使在单靶点 CD19 丢失的情况下，也可以通过结合 CD20、CD22 靶点来控制肿瘤，防止复发和进展。部分多靶点 CAR - T 产品疗效已经在血液系统恶性肿瘤的临床前模型和临床试验中得到了验证。

总结

无论如何，CAR - T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤患者中的疗效大家有目共睹，但是仍有许多不可忽视的问题亟待解决，如继发癌症风险、毒副作用、价格昂贵、复发进展等，仍需要进一步的基础研究和临床研究深入探索，从而惠及更多肿瘤甚至非肿瘤患者。

编辑 | Bree（jiamei sun）

投稿 | sunjiamei@dxy.cn

排版 | 姣姣

题图 | 站酷海洛

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