蔡真教授：多发性骨髓瘤的新药盘点与个体化治疗

学术 2024-11-25 20:01 湖南

引言

2024 国际细胞与免疫治疗（CTI 2024）大会于 2024 年 11 月 14~17 日在杭州召开。本次大会涵盖了细胞治疗、免疫治疗、基因治疗、血液与干细胞移植等多个主题，邀请了超过 150 位海内外领域顶尖学者前来授课，参会人数超千人。其中浙江大学附属第一医院蔡真教授在会议上进行了《多发性骨髓瘤治疗进展》的学术报道，受到来自血液领域学者的广泛关注。基于此，「丁香园血液时间」特别邀请到蔡真教授针对上述讲题进行现场专访，详情如下。

新药涌现：治疗策略及患者预后发生显著改变

近年来，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）治疗领域迎来了众多新药，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38 单克隆抗体等。这些新药的出现极大地丰富了临床治疗手段，为患者提供了更多的治疗选择。另一方面，尽管 MM 仍不可治愈，但随着对疾病认识程度的不断加深，临床医生的疾病长期管理观念与水平显著提升，这些对整体治疗策略和患者预后均产生了显著影响。

目前 MM 的治疗策略依然是基于患者的年龄、体能状况、危险分层来决定诱导、巩固和维持治疗的选择，以及是否进行自体干细胞移植，但 MM 的整体治疗格局已经发生了显著变化。新药的涌现为医生和患者提供了更多可以排列组合的武器，从而实现针对患者情况制定系统性整体治疗策略。含有 CD38 单抗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的三药或四药联合方案已成为临床实践中标准的一线诱导方案。对于细胞遗传学高风险、髓外病变、浆细胞白血病等高危且不适合移植的 MM 患者，不同作用机制药物的联合，如 DRd（达雷妥尤单抗 + 来那度胺 + 地塞米松）或 VRd（硼替佐米 + 来那度胺 + 地塞米松）等一线治疗方案能够显著提高疗效。研究表明，VRd 方案持续治疗能够为非移植新诊断 MM（NDMM）患者带来长达 40.7 个月的中位无进展生存期（PFS）和 69% 的 5 年总生存率（OS）。而 MAIA 研究则提示 CD38 单抗联合来那度胺的持续治疗能带来长达 61.9 个月的中位 PFS 和 90.3 个月的中位 OS。此外，新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米、伊沙佐米，新一代免疫调节剂泊马度胺，新一代 CD38 单抗伊沙妥昔单抗等均能在一线组合治疗中给患者带来显著获益。

在复发/难治 MM（R/R MM）患者中，免疫靶向治疗如双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）和 CAR-T 细胞治疗的应用为后线患者带来了新的希望。靶向 BCMA 和 CD3 的双特异性抗体特立妥单抗和 elranatamab 均展现了显著的疗效，在已经接受了四线治疗的患者中，特立妥单抗或 elranatamab 单药治疗依然能够实现 60% 的客观缓解率（ORR），并能带来 11.4~17.2 个月的中位 PFS。值得一提的是，研究中，双特异性抗体在中国患者群体中展现出更为显著的治疗效果。

尽管靶向 BCMA 的 ADC Belantamab 在过去因安全性考虑而一度被暂停使用，但最近公布的 DREAMM-7 和 DREAMM-8 研究结果再次显示了其积极的治疗效果。在至少接受过一线治疗的患者群体中，Belantamab 与泊马度胺和地塞米松联合使用，成功地将 PFS 延长至 33.6 个月，这一成果为该药物的临床应用带来了新的希望。此外，蔡真教授团队积极参与了靶向 BCMA CAR-T 细胞疗法的临床研究。结果显示，单次输注 CAR-T 细胞治疗在既往接受过至少四线治疗的患者中，ORR 可达 92.8~96%，这证明了 CAR-T 细胞疗法作为一种有效的挽救性治疗方案，可为这些患者带来了新的治疗希望。得益于中国及全球临床和药学专家的不懈努力，未来将有更多高效且安全的药物问世，为 MM 患者带来崭新的治疗机遇和充满希望的生活改善。

前景广阔：CAR-T 细胞疗法的潜力与挑战

CAR-T 细胞疗法在 MM 中的研究进展显示了其巨大的潜力。国内已有三款商业化的 BCMA CAR-T 产品，为泽沃基奥仑赛（Zevor-cel）、伊基奥仑赛（Eque-cel）和西达基奥仑赛（Cilta-cel），它们在既往多线治疗的 MM 患者中均显示出显著的疗效和可控的安全性。泽沃基奥仑赛在既往接受过中位四线治疗的 102 例中位年龄 59.5 岁的患者中，ORR 高达 92.2%，严格完全缓解/完全缓解率（sCR/CR）高达 71.6%，12 个月 PFS 率为 76.3%。伊基奥仑塞（Eque-cel）在接受过中位四线治疗的 103 例中位年龄 58 岁的患者中，ORR 为 96%，sCR/CR 率为 74.3%，12 个月 PFS 率为 78.8%。尽管这些研究的随访时间相对较短，但初步结果已经显示出了显著的治疗效果。西达基奥仑赛的随访时间较长，在 CARTITUDE-1 研究中，该疗法在接受过中位五线治疗的 97 例中位年龄 61 岁的患者中，ORR 为 97%，sCR /CR 率为 80%，中位 PFS 为 34.9 个月。总体来看，目前上市的三种 BCMA CAR-T 疗法均在临床研究中显示出显著的治疗效果，它们有望成为疗效确切、耐受性良好的后线 MM 患者的有效挽救治疗手段。

此外，CAR-T 细胞疗法目前正被积极推向更前线的治疗领域，并在多个临床研究中探索与其他疗法的联合使用，旨在实现更优的治疗效果。例如，在 CARTITUDE-5 研究中，研究人员正在评估新诊断的非移植 MM 患者在接受 VRd 方案诱导治疗后，序贯使用西达基奥仑赛的疗效。而 CARTITUDE-6 研究则专注于比较适合移植的 NDMM 中，D-VRd（达雷妥尤单抗联合 VRd）方案序贯西达基奥仑赛与 D-VRd 方案序贯自体干细胞移植（ASCT）的疗效差异。

这些研究预示着 CAR-T 治疗在临床应用中具有广阔的探索空间。对于 MM 患者的治疗，未来期待能够开发出更高效的治疗方案，以显著提升患者的治疗效果，延长生存期，并显著提高生活质量。

精准治疗：个体化治疗策略的优化

在临床实践中，新药的联合治疗方案需要根据患者的具体情况进行优化。目前，国内学者在 MM 治疗领域开展了一系列临床试验，探索靶向 BCMA、GPRC5D CAR-T 以及双特异性抗体、三特异性抗体和 ADC 等新型疗法。此外，第四代免疫调节剂和 BCL-2 抑制剂等药物同样正在研发中。对于 R/R MM 患者，通常根据复发的时间点分为早线复发（在既往接受 1~3 线治疗后复发）和晚线复发（在至少接受过 3 线治疗后复发）。在管理复发患者时，需要综合考虑患者的个体特征、疾病特性以及过往治疗病史。当 MM 对某一类药物产生耐药性时，患者可能需要转换使用其他类别的药物。

对于早线复发的患者，国内正在进行的临床试验包括 CAR-T 细胞疗法与 DPd 方案（达雷妥尤单抗 + 泊马度胺 + 地塞米松）的随机对照研究。真实世界的应用中以达雷妥尤单抗为基础的方案为主，医生的基本选择是 VRd 方案。根据患者前线治疗中是否使用过来那度胺或硼替佐米，来决定后续治疗方案。部分高危患者可能会采用达雷妥尤单抗为基础的四药联合方案，如 D-VRd 或 D-KRd（达雷妥尤单抗 + 卡非佐米 + 地塞米松）。对于已经对达雷妥尤单抗产生耐药的患者，即三耐药患者，其预后通常较差，后续治疗可能需要转向细胞免疫疗法，如靶向 BCMA ADC、多种靶点的 CAR-T 细胞疗法和双特异性抗体等，这些新兴药物为 R/R MM 患者提供了更多的治疗选择。

对于晚线复发的患者，已有在 2024 年欧洲血液协会（EHA）年会上探索特立妥单抗的 MajesTEC-1 研究长期随访数据公布。中位随访时间为 30.4 个月，特立妥单抗单药治疗接受过中位三线治疗的 R/R MM 患者，缓解效果持续加深，CR 率可达 46.1%，中位 OS 为 22.2 个月。获得 CR 的患者 30 个月的持续缓解率（DOR）、PFS 率和 OS 率分别为 60.8%、61.0% 和 74.2%。在中国患者队列中，26 例患者的中位随访时间为 15 个月，ORR 为 76.9%，且均为非常好的部分缓解（VGPR）或更好，CR 率为 57.7%。中位 DOR、PFS 和 OS 均未达到，12 个月的 DOR、PFS 率和 OS 率分别为 79%、68% 和 84%。这些数据表明，针对晚线复发患者的治疗，已有的 BCMA 靶向疗法能够提供显著的疗效，为 R/R MM 患者带来了新的治疗希望。

当前，众多研究正致力于阐明 CAR-T 细胞疗法与双特异性抗体的最佳治疗顺序。一些研究倾向于先采用 CAR-T 治疗，而将双抗作为疾病进展迅速且耐受性较差患者的考虑。然而，也有研究提出，在 CAR-T 治疗后若疾病再次复发，患者的预后通常较差，且 CAR-T 治疗相关的长期不良反应还需进一步研究，因此，及时可用的双抗可能是一个更佳的备选方案。

因此，目前尚需更多临床证据来确定不同患者类型下双抗与 CAR-T 治疗的最优使用顺序。这一领域尚缺乏足够的临床数据，需要开展更多的前瞻性研究来解答这些关键问题。期待未来研究的进展能为临床实践提供更明确的指导。

专家简历

蔡真教授

浙江大学医学院附属第一医院
医学博士、浙江大学求是特聘医师、二级教授、主任医师、博士生导师
多发性骨髓瘤治疗中心主任、血液科骨髓移植中心副主任
浙江省卫生高层次创新人才
浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专委会主任委员
浙江省医学会血液学分会候任主任委员
中华医学会血液学分会委员、浆细胞疾病学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委、多发性骨髓瘤学组副组长
中国免疫学会血液免疫专委会常委
CSCO 中国自体造血干细胞移植工作组副组长

编辑 | Bree（jiamei sun）

内容提供 | 蔡真教授

整理 | 丁香园

投稿 | sunjiamei@dxy.cn

排版 | 姣姣

题图 | 丁香园创意团队

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3OTk1NzgwMg==&mid=2650889621&idx=1&sn=64a7ce2e880aef16a769010d8a74d96d

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