细胞因子作为一类重要的免疫信号调节蛋白，在调控淋巴细胞生物学方面发挥着多功能作用，因此被认为是有前途的癌症免疫疗法。然而，由于需要高剂量的系统性给药以达到有效的肿瘤浓度，导致全身性淋巴细胞激活，从而产生严重的剂量限制毒性，这显著限制了细胞因子的临床应用。为解决这一问题，研究人员探索了通过蛋白质工程改造细胞因子以增加其在肿瘤内的局部递送和保留的策略。然而，尽管这些改良的细胞因子可以诱导已治疗病灶的消退，但往往在远处未处理的肿瘤中仅产生微弱的响应。因此，开发能够在安全性和疗效之间取得平衡，并诱发全身抗肿瘤免疫反应的局部免疫治疗方法，具有重要的临床意义。
近期，发表在Nature Immunology期刊上一篇题为Local delivery of cell surface-targeted immunocytokines programs systemic antitumor immunity的文章，通过靶向CD45的细胞因子局部递送来诱导全身抗肿瘤免疫反应的新策略。通过优化剂量水平、组织定位和时间安排，αCD45-Cyt能够在没有全身毒性的情况下，有效地消除局部肿瘤并引发远端病灶的完全响应，显著提高了肿瘤消退率。
文章要点
1) 靶向CD45免疫细胞因子的工程化设计：通过将抗CD45抗体与细胞因子（如IL-15和IL-12）融合，开发出新的免疫细胞因子。相比于未靶向的对照细胞因子，这些靶向CD45的免疫细胞因子展示了延长的细胞表面保留时间和持续的信号传导能力。
2) 靶向CD45的细胞因子在肿瘤内的分布与作用机制：单次肿瘤内注射αCD45-IL-12后，再跟随单次注射αCD45-IL-15，能够在多个同系小鼠肿瘤模型中成功消除处理过的肿瘤和远处未处理的病灶，并且没有引发毒性反应。这种治疗策略通过在肿瘤引流淋巴结（TDLNs）中重编程肿瘤特异性CD8+ T细胞，赋予它们抗病毒的转录特征，从而在全身范围内诱导了强大的抗肿瘤免疫反应。
图1 CD45免疫细胞因子保留在细胞表面并显示扩展的信号传导
3) αCD45-IL-15 信号传导的独特性：与未靶向的IL-15相比，αCD45-IL-15能够在细胞表面持久保留，并触发更强、更持久的pSTAT5和CD25表达，表明其在TDLNs和肿瘤内发挥了强大的免疫激活效应。
4) 全身抗肿瘤免疫的激活：通过肿瘤局部注射αCD45-Cyt治疗，小鼠不仅能够完全清除注射部位的肿瘤，还能够显著抑制远端未处理肿瘤的生长。这种全身性免疫响应是通过肿瘤特异性CD8+ T细胞的迁移和扩散实现的。
5) αCD45-Cyt 治疗的安全性与疗效：在使用较高剂量的αCD45-Cyt治疗时，未见显著的全身毒性反应，这与传统的未靶向细胞因子相比具有明显的安全性优势。
图2 局部递送的αCD45-IL-15保留在肿瘤和TDLNs中
该研究结果为肿瘤免疫治疗提供了新的思路，尤其是在肿瘤的局部治疗中，αCD45-Cyt疗法显示出显著的治疗潜力。此外，研究揭示了通过局部递送实现的免疫细胞重编程可以诱导与抗病毒响应相似的转录特征，这为未来开发新的免疫治疗方法提供了理论依据。总之，αCD45-Cyt治疗为抗肿瘤免疫治疗开辟了新的路径，尤其适用于多种肿瘤模型中局部与全身治疗的联合应用。
Luciano Santollani et al., Local delivery of cell surface-targeted immunocytokines programs systemic antitumor immunity. nature immunology
https://doi.org/10.1038/s41590-024-01925-7
