电生理 | 波士顿科学通过临床研究不断加速产品迭代

导读

自今年早些时候推出用于治疗房颤的脉冲场消融系统以来，波士顿科学的Farapulse销售额一路飙升。该公司在第三季度财报公布了电生理学部门的同比增长率，达到177%。与去年同期相比，该行业第一季度和第二季度的销售额分别增长了70%和125%。

那么，波士顿科学正寻求将这种方法扩展到新型导管和装置，甚至将其作为心房颤动的一线治疗手段，与美敦力、强生和雅培展开竞争。10月初，公司获得了FDA批准，可以升级Farapulse Nav导管，该导管采用磁导航并与心脏映射和可视化软件相连。

为进一步增强在电生理领域的市占率，波士顿科学收购2023年底首次亮相的Cortex及其用于识别导致心房颤动的电气故障的绘图系统。该交易预计将于2025年初完成，但交易的财务条款尚未公开。Cortex获得FDA批准的OptiMap系统包括一个篮状导管，旨在用64个电极填充心腔，还有一些算法可以帮助临床医生实时查看流经心肌的动作电位。Ablacon先前的一项随机研究表明，现在称为OptiMap的系统能够帮助指导临床医生成功控制持续性心房颤动病例， 与单独进行肺静脉隔离相比，一年后摆脱心律失常的患者比例提高了51个百分点。

Cortex诞生于Ajax Health初创企业孵化器，去年12月从KKR、Hellman & Friedman和Access Industries的AI Life Sciences等公司获得了9000万美元的融资承诺。

波士顿科学全球首席医学官Kenneth Stein博士

『1』、您本人是一名电生理学家，并且有治疗心律失常的经验。您如何看待脉冲场消融的前景？

首先，心房颤动是一种极为常见的心律失常，它是最常见的、持续性的心律失常。随着年龄的增长，心房颤动的发生率也会增加。此前估计，多达四分之一的40岁以上的美国人在一生中的某个阶段经历过心房颤动。事实上，最新数据甚至可能低估了这一数字。

心房颤动的问题在于，试图通过药物疗法使患者恢复正常心律几乎总是无效的，并且会引起严重的副作用。这就是为什么在过去的近二十年里，人们一直在尝试改进消融技术并消除引起心房颤动的组织。

直到脉冲场消融出现之前，有两种选择：一种是用射频能量烧掉想要破坏的组织，或者用冷冻消融将其冷冻掉。尽管对于许多患者来说，这两种技术都明显优于药物治疗，但它们仍然存在局限性。

其中一个限制是安全问题。问题是，这类热能源并非专门针对心脏组织，因此存在损害心脏邻近结构的风险，这可能非常严重，例如损害食道、肺静脉和让你继续呼吸的膈神经。

这些技术的第二个问题是，它们需要很高的技能才能部署。这些技术并不是简单的程序，而且往往耗时很长，这限制了扩大为大量需要消融的患者进行消融的能力。

脉冲场消融术的独特之处(尤其是Farapulse和Farapulse波形的独特之处）在于它相对具有心肌选择性，消融心脏组织的同时损伤邻近结构的风险非常低。因此，我们能够创建一种系统，使人们能够安全地消融心房颤动，并且比使用热能源更有效。

我们对Farapulse的关键试验ADVENT的子分析在今年早些时候的心律学会会议上进行了展示。在临床试验中，我们通常以完全摆脱房颤复发来定义疗效。因此，即使只有30秒的无症状复发，也被称为“失败”。

人们开始认识到，这并不是真正具有临床意义的成功与失败指标。他们开始更多地关注心房颤动负担，它可以衡量你在一段时间内患上心房颤动的程度。

只要负担低于0.1%，那么从长远来看，结果就会非常好。因此，ADVENT 的子研究(它不是主要分析，因此您必须谨慎对待)表明，Farapulse与热消融相比确实具有优势，可以将负担降至低于0.1%。

『2』、谈到未来将出现的更多数据，它们对中风发生率的长期影响如何？

这是一个非常有趣的话题。目前，房颤消融的主要原因是控制症状。目前尚不清楚成功的房颤消融是否足以降低术后中风风险，以便人们可以避免其他疗法，例如血液稀释剂药物或Watchman(左心耳封堵植入物)等疗法。

这就是为什么当今专业协会指南仍然指出，即使进行了房颤消融，如果您因房颤而出现中风的风险很高，那么消融本身并不是停止抗凝治疗的理由。

一项名为OCEAN的独立试验将对此进行研究，我们预计大概会在一年后，也就是明年秋天看到这些数据。我们怀疑这会很微妙，这取决于您的风险有多高，这将决定消融本身是否足以降低风险。

『3』、提到中风是因为此前了解到很多临床医生将Watchman与Farapulse手术结合起来？

是的，一次性完成所有手术的好处在于，手术的很多方面都是相同的。它们都需要经房间隔进入，都需要在左心房内操作导管。因此，如果患者要同时进行这两项手术，那么从安全角度来看，同时进行这两项手术显然是有益的。

由于美国缺乏对伴随手术的报销，它受到了一些阻碍，但CMS刚刚批准了一个涵盖它的新诊断相关组。

接下来我们将进行一项名为OPTION的试验，该试验于11月在美国心脏协会会议上公布。OPTION本身并不是一项同时进行的试验，但OPTION是我们首次进行的试验，我们将Watchmen与NOAC和DOAC药物(新型口服抗凝剂)进行正面对决。在OPTION中，我们专门针对接受过AF消融术的人群进行研究。

因此，选择适合长期抗凝治疗的患者，并将其随机分配到抗凝剂或Watchman植入物组，该试验中的一些程序是同时进行的，一些程序是分阶段进行的。

这项试验的目的并不是要说明是否应该同时进行这些治疗，而是要问，在这种患者环境下，使用Watchman是否能获得与NOAC同等的中风保护。而且，它还有望显示这是否与减少使用抗凝剂的患者中出现的出血并发症有关。

『4』、能否详细谈谈您在该公司的初始投资以及最终收购中所扮演的角色？是什么最先吸引您使用他们的平台？

是的，我们是该公司最早的风险投资者之一。实际上，我们在该公司还未被称为Farapulse时就已投资，当时它还被称为IOWA Approach。投资方是爱荷华大学一位非常聪明的人，名叫Steven Mickelsen。

从前景来看，有两点吸引了我们。一是Farapulse波形相对心肌选择性的特性。

到目前为止，这一直是消融术的致命弱点：心律失常非常常见，如果确实有危及生命的副作用，即使这些副作用相对罕见，当你将它们推向数百万心房颤动患者时，很多人最终可能会因手术而受到伤害。因此，最重要的是承诺提高安全性。此外，我还承诺更直接、更高效，因此在解决心房颤动的整体问题时更具可扩展性。

『5』、波士顿科学在过去几年收购了许多公司。从投资回报率来看，Farapulse在其中排名如何？

我不知道我是否能具体回答这个问题，但我想再说一遍，我认为这是我能想到的过去十年心血管医学领域最成功的新产品之一。

我认为重要的是人们要意识到这一切都不是一个快速或简单的过程。Farapulse的研发历经了十年的艰苦研究和开发，才得以实现今天的成就。它必须经过多次迭代，包括消融方法、导管设计和波形。我们进行了大量临床前测试、大量早期可行性人体测试，然后进行了大量临床试验。

让我们感到自豪的一件事是，已有超过125,000名患者通过该系统接受了商业治疗，我要提醒大家的是，我们今年2月才获得美国FDA批准，但我们也发布了其中近20,000名患者的数据。

这是一个漫长的过程，确保Farapulse的设计和系统得到优化。然后我们承诺收集临床试验数据来证明系统的性能,这就是秘诀。

『6』、正如您所说，这些设备在美国获得批准还不到一年，但您所描述的创新步伐似乎从那时起已经大大加快。波士顿科学10月初获得了Farapulse Nav的批准。你们还在开发用于不同用途的Farapoint和Faraflex导管。您认为这种创新步伐将会走向何方？

你必须不断创新，你必须不断迭代产品。我们谈到了Watchman，我们长期以来拥有美国唯一获得批准的同类设备，它一直是市场领导者。我们本可以继续使用我们第一款获得批准的Watchman设备，但我们没有这样做。我们选择迭代，从Watchman到Watchman FLX，现在我们有了Watchman FLX Pro。而且我们在开发中还有进一步的迭代。

患者理应看到持续的创新。你永远无法做到完美，但你始终想要努力实现完美。 Farapulse也是如此,我们在Farapulse上采取的方法是提供完整的工具箱。

我们希望设计导管，使它们能够精确地适应患者想要进行的消融类型。Farapulse的优点和使它成为一种简单易行的手术的原因在于，它设计精巧，非常适合进行肺静脉隔离。我们也在测试它是否适合后壁消融，花篮设计就是为了能够做到这一点。

这就是为什么我们要研究其他心律失常和其他用例。没有人只带一根球杆去打高尔夫球。我认为尝试做一件事，对各种不同的心律失常都“有效”，我宁愿拥有针对我想要治疗的特定心律失常的特定工具。

『7』、说到采用率，您已经看到很多早期采用者进入该领域。但是随着波士顿科学和其他三家大型医疗技术公司进入该领域，以及一批初创公司正在筹资，您是否认为客户在投资这些系统之前会先观望一下？

正如您所说，总会有一个采用曲线，而且总会有早期采用者。我认为目前我们已经超越了早期采用者。我们将面临竞争，竞争是一件好事。同样，它迫使我们继续迭代和继续前进。我们当然支持Farapulse，因为它易于使用、迄今为止的临床试验结果以及我们在该系统中看到的差异化优势。

我们为波士顿科学所做的创新感到自豪。但我们知道，我们无法垄断聪明的工程师或独创性。所以我们总是关注其他聪明人正在做的事情。

『8』、我想问您关于AVANT GUARD试验的问题。该公司披露，由于出现意外观察结果，公司暂停招募患者，您说这些结果不会危及生命。对于那些可能不知道的人，您能告诉我这次试验的具体患者群体吗？

是的，绝对如此。至少在一个重要方面，这是一个独特的群体。目前Farapulse系统被标记为用于治疗阵发性房颤患者。我们还进行了一项名为ADVANTAGE AF的试验，该试验正在研究持续性房颤患者。我们已经完成了该试验的招募，并完成了该试验第一阶段的随访，我们预计在今年年底之前将其提交给标签扩展至持续性房颤，并在明年初报告数据。

AVANT GUARD更进了一步。ADVANTAGE研究了持续性心房颤动患者，这些患者曾接受过抗心律失常药物试验，但药物失败。此前没有人进行过大规模随机试验，去证明消融方式作为持续性心房颤动患者的一线疗法。

因此，我们在AVANT GUARD中所做的事情是观察新诊断为持续性心房颤动、甚至尚未接受药物治疗的患者，并将他们随机分配到药物治疗组而不是立即进行消融治疗组。

『9』、您是否认为这是对该技术的巨大赌注？

当然。正如我所说，我们透露，我们暂停试验是因为我们想了解试验中发现的一些无法解释的观察结果。我们完全打算在不久的将来恢复试验，并坚持到最后完成。

我认为，对很多人来说，令人沮丧的是，我们无法详细介绍我们在试验中看到的情况，因为我们需要保持盲法并确保试验能够成功完成。

我能说的另一件事是，我们对Farapulse的整体表现绝对有信心，基于迄今为止的临床试验、近20,000名患者的已发表数据和超过125,000名患者的商业经验，我们期待着让这项试验重回正轨。

『10』、公司在暂停期间会做什么？您打算对研究方案进行更改吗？

绝对透明的答案是，我们希望确保我们尽可能全面地了解这些观察结果，然后基于这种理解，我们就会知道是否需要对试验进行的任何方面做出任何改变。

『11』、AVANT GUARD于2023年底启动，该公司当时表示希望招募至少500名患者。在说服参与者在服用任何药物之前先接受设备手术方面，遇到过哪些挑战？

不，招募工作进展顺利。我认为，试验的复杂性可能部分在于我们的招募速度非常非常快，这也是我们放慢速度的原因之一，我们应该暂停一下。

『12』、说服患者在服用口服药物之前使用麻醉的侵入性手术是一项非常艰巨的任务？

这非常依赖于患者。这当然就是为什么你要在临床试验的背景下进行试验的原因。如果我们知道哪一个会获胜，显然我们不会进行试验。

让我们有信心说这是值得研究的，是因为该技术已在阵发性心房颤动研究中得到应用，而且数据确实支持早期消融。

再说一次，如果我们知道答案是什么，我们就不会进行试验，但基于我们对Farapulse在已经研究过的人群中的安全性和有效性的信心，我们认为这是值得研究的。

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