胆管癌（CCA）是一种侵袭性消化系统肿瘤，治疗效果不佳。其分子机制，特别是发展过程中的分子标志物和治疗靶点，尚不明确。TGF-β信号通路在肿瘤发生中起关键作用，但其在CCA中的作用未知。含酰胺水解酶结构域 1（AMDHD1）基因编码含酰胺水解酶结构域的蛋白质，参与氨基酸代谢。研究显示AMDHD1在肝细胞癌和肾上腺癌中表达降低，可能与癌症进展相关，但其在CCA中的功能和机制未明。研究AMDHD1在CCA中的作用是必要的。
2024年8月14日，北京协和医院李秉璐团队发表在Cell Death And Differentiation上题为AMDHD1 acts as a tumor suppressor and contributes to activation of TGF-β signaling pathway in cholangiocarcinoma的研究利用了多种生物信息学数据集，并通过体内和体外实验评估了其对肿瘤生长和转移的影响，旨在揭示AMDHD1是否可以作为CCA的潜在诊断和治疗标志物。
文章要点
1) AMDHD1的表达在CCA中显著下调：通过公共数据库的差异分析和108例临床样本的检测，研究发现AMDHD1在CCA中的mRNA和蛋白表达水平均显著低于正常胆管组织。进一步的分析表明，AMDHD1的低表达与不良的临床病理特征及预后密切相关，且低表达患者的总体生存率和无病生存率显著降低。
图1 AMDHD1的表达在CCA中显著下调
2) AMDHD1抑制CCA细胞的增殖和迁移：通过过表达和敲低AMDHD1的实验，发现AMDHD1的过表达显著抑制了CCA细胞的增殖和迁移，而敲低AMDHD1则增强了这些细胞的增殖和迁移能力。这一结果在体内小鼠异种移植模型中得到了进一步验证，AMDHD1过表达组的小鼠肿瘤生长速率减慢，肿瘤重量降低，且肺转移显著减少。
图2 AMDHD1抑制CCA细胞的增殖和迁移
3) AMDHD1促进CCA细胞的凋亡并阻滞细胞周期：流式细胞术和蛋白质印迹分析显示，AMDHD1的过表达增加了CCA细胞的凋亡率，并通过p21/CDK4通路阻止细胞周期的G1/S期进程。此外，AMDHD1上调了促凋亡蛋白BAX和Caspase-3的活性片段，降低了抗凋亡蛋白BID和BCL-2的水平。
图3 AMDHD1促进CCA细胞的凋亡并阻断细胞周期
4) AMDHD1通过TGF-β依赖机制发挥作用：研究进一步揭示，AMDHD1通过抑制SMAD4蛋白的泛素化和降解，增强了TGF-β信号通路的活性。此外，AMDHD1还通过与SMAD2/3相互作用，促进其磷酸化并加强TGF-β信号的传导，从而抑制CCA细胞的增殖和迁移。
图4 AMDHD1与SMAD4在CCA中的相关性
本研究揭示AMDHD1在胆管癌（CCA）中起肿瘤抑制作用，通过激活TGF-β信号通路抑制CCA细胞增殖、迁移和侵袭，并诱导凋亡。这一发现为CCA发病机制和诊断治疗提供了新视角，AMDHD1和SMAD4联合表达分析或可识别高风险患者。研究还提出，利用递送系统强制表达AMDHD1或可成为新治疗策略，为CCA治疗带来希望。
Ma Z, Sun J, Li Z, Huang S, Li B. AMDHD1 acts as a tumor suppressor and contributes to activation of TGF-β signaling pathway in cholangiocarcinoma. Cell Death Differ. 2024 Aug 14.
https://doi.org/10.1038/s41418-024-01361-y.
