肿瘤与宿主免疫系统的相互作用导致肿瘤微环境（TME）发生复杂变化，影响肿瘤的进展、转移和对治疗的反应。黑色素瘤细胞具有改变免疫景观的能力，但其具体机制尚不完全清楚。
2024年8月4日，发表在Nature Communications上题为Tumour-intrinsic endomembrane trafficking by ARF6 shapes an immunosuppressive microenvironment that drives melanomagenesis and response to checkpoint blockade therapy的研究探讨了小GTPase ARF6介导的质膜内吞体运输如何使黑色素瘤细胞塑造免疫抑制的TME，从而加速肿瘤发展。
图1 ARF6促进黑色素瘤的形成和进展
2）ARF6调控的免疫抑制性TME：研究发现，ARF6依赖性TME表现出免疫抑制特性，具体表现为肿瘤中CD8+T细胞效应功能受抑制，FoxP3+Tregs的比例增加，以及MDSC的富集。此外，ARF6敲除的肿瘤中，CD8+T细胞的效应功能显著增强，伴随IFN-γ和TNFα信号的上调，表明ARF6在抑制抗肿瘤免疫反应中起关键作用。
图2 ARF6调控的免疫抑制性TME
3）ARF6影响肿瘤对ICB疗法的响应：研究显示，ARF6依赖的肿瘤内IFN-γ受体（IFN-γR）再循环调控了IFN-γ信号通路，并且在ARF6敲除的小鼠中，PD-L1和CD80等免疫检查点配体的表达显著降低，导致肿瘤对ICB疗法的耐受性增加。临床样本分析表明，ARF6表达水平较低的黑色素瘤患者在ICB治疗后的总生存率显著下降，表明ARF6的表达和激活状态可能是ICB疗法响应的重要预测因子。
图3 ARF6影响肿瘤对ICB疗法的响应
4）ARF6在IFN-γ信号中的作用机制：进一步研究发现，ARF6通过控制IFN-γR的再循环，调节IFN-γ诱导的免疫抑制基因（如PD-L1、CD80和IDO1）的表达，进而增强肿瘤免疫逃逸能力。ARF6的激活还通过促进IFN-γR1在质膜上的定位，维持了肿瘤细胞对IFN-γ的响应能力。
该研究揭示了ARF6通过内质膜运输塑造免疫抑制性TME，并通过调控IFN-γ信号通路影响黑色素瘤的发生和进展。ARF6在肿瘤免疫逃逸中的作用机制为进一步开发靶向ARF6的免疫治疗策略提供了新的理论依据。特别是在ICB疗法中，ARF6的表达和激活状态可能作为预测患者治疗响应的重要指标。
Wee Y, Wang J, Wilson EC, et al. Tumour-intrinsic endomembrane trafficking by ARF6 shapes an immunosuppressive microenvironment that drives melanomagenesis and response to checkpoint blockade therapy. Nat Commun. 2024 Aug 4;15(1):6613.
