警告信缺陷翻译如下：（以下翻译内容来源于：GMP办公室）
Your firm’s quality control unit failed to exercise its responsibility to ensure drug products manufactured are in compliance with CGMP, and meet established specifications for identity, strength, quality, and purity (21 CFR 211.22).
贵公司的质量部门未能履行其责任，确保所生产的药品符合 CGMP，并符合既定的特性、含量、质量和纯度标准 （21 CFR 211.22）。
【分析：这一条很明确，持有人的质量管理部门未能履行职责，保证受托方的药品生产过程符合cGMP要求，且含量，纯度等不符合质量，虽然国内MAH持有人水平低，但是个人感觉也不至于这样，国内的MAH的是有可能质量管理部门对于委托生产的监督管理不到位，但是产品的放行检验，不合规的应该是比较少见的，所以国外的药品也有不好的，也不全是比国内的药品质量好的】
Your firm lacked an adequate quality unit (QU) to exercise appropriate procedures and controls to ensure your over-the counter (OTC) drug products are manufactured in compliance with CGMP.
贵公司缺乏足够的质量部门 （QU） 来执行适当的程序和控制措施，以确保药品的生产符合 CGMP。
【分析：这一条是说持有人质量部门人员不足，对受托方执行适当的程序和控制措施，即质量部门人少，无法对受托方起到很好的监督管理或者指导，也是国内国家局，省局一直强调的对于B证企业人员的要求，自去年132号公告后，国内对B证监管，最主要的就是B证企业人员的配置，关键人员的资质，这一点看样子，国内的MAH的B证持有人都一样】
Your firm utilized contract manufacturing organizations (CMOs) to perform manufacturing, processing, and packaging activities on your behalf. You received drug products from these CMOs and declared your firm as the manufacturer on import records. You delegated the QU responsibilities to your CMOs. For example, your agreement with(b)(4) states that you “sub-contract to (b)(4) the responsibility for ensuring that the products comply with all provision of the Regulations and Directive.”
贵公司使用合同制造组织 （CMO） 代表执行生产、加工和包装活动。你们从这些CMO 那里收到了药品，并在进口记录中将你们公司声明为制造商。你们将质量部门（QU）职责委派给CMO。例如，你们的协议规定你们“将确保药品符合法规和指令所有规定的责任分包给 （b）（4）”。
【分析：这一条，是比较吓人的，写到持有人将质量部门的职责委托了给了CMO即受托方，这一条我相信很多国内的B证企业小伙伴都知道，这是国内MAH法规明确禁止的，在美国怎么可能会存在这样的缺陷，这样的缺陷存在，这个B证企业是怎么通过FDA检查的，产品是怎么上市的，难道是之前质量协议中未存这样规定，但是产品上市后，持有人又修改的质量协议，将质量管理部门的职责委托给了CMO即受托方，若是这是这样的话，美国的MAH也太吓人了，比国内更堪忧】
By delegating your QU responsibilities, your firm failed to have adequate oversight and procedures for your CMOs to ensure they operate in compliance with CGMPs. The records and information you provided demonstrate that your firm did not effectively exercise its responsibilities to oversee the quality of your CMO’s manufacturing operations. According to documentation provided by your firm, your CMO lacks an adequately designed aseptic processing room where ophthalmic drop products are manufactured and has not performed the following:
通过委派 QU 职责，贵公司未能为你们的 CMO 提供足够的监督和程序，以确保他们按照 CGMP 操作。你们提供的记录和信息表明，贵公司没有有效地履行监督CMO 生产操作质量的责任。根据贵公司提供的文件，贵公司的 CMO 缺乏充分设计的无菌生产车间来生产滴眼液，并且没有执行以下操作：
Dynamic airflow visualization studies for aseptic processing
对无菌工艺的动态气流可视化研究
(b)(4) effectiveness testing for benzalkonium chloride containing ophthalmic products
含苯扎氯铵的眼科产品的(b)(4)有效性检测
【分析：这一条与上一条内容，还是说明此持有人将质量部门职责委托了CMO，所以没有能对药品的委托生产提供足够的监督管理，以保证药品生产符合cGMP要求，且检查时候提供的记录等信息也进一步表面，持有人未能对药品的委托生产进行很好的监督管理，所以国内现在法规要求，持有人在委托生产期间，要派驻现场生产管理和质量管理的监督管理人员对受托方进行现场监督和指导，还是很有必要的，连美国的B证企业都这样，国内的MAH制度刚开始不久，肯定也会存在这样监督管理不到的情形，国家局直接在法规中明确也是不给国内持有人可乘之机】
See FDA’s guidance documentQuality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations for help implementing quality systems and risk management approaches to meet the requirements of CGMP regulations 21 CFR, parts 210 and 211 at https://www.fda.gov/media/71023/download.
请参阅 FDA 指南：药品 CGMP 法规的质量体系方法，以帮助实施质量体系和风险管理方法，以符合21 CFR 第 210 和 211 部分的CGMP 法规。
In your response to this letter, provide:
回复此函，请提供：
A comprehensive assessment and remediation plan to ensure your QU is given the authority and resources to effectively function. The assessment should also include, but not be limited to:
全面的评估和补救计划，以确保你们的 QU 获得有效运行的权利和资源。评估还应包括但不限于：
A determination of whether procedures used by your firm are robust and appropriate
确定贵公司使用的程序是否稳健和适当
【分析：这里应该是要求企业整改的时候药保证质量管理文件需要健全，比如质量部门是如何对CMO进行委托生产监督管理的，这侧面反映出可能此B证企业连质量体系文件都不健全，那到底是怎么获得药品生产批文的？】
Provisions for QU oversight throughout your operations to evaluate adherence to appropriate practices
对整个操作过程提供QU监督的规定，以评估对适当规范的符合情况
【分析：这一条是否要求此持有人质量部门要对委托生产的操作过程，提供监督管理规定，比如生效监督管理的SOP，以评估委托生产监督的管理符合性情况】
A complete and final review of each batch and its related information before the QU disposition decision
在 QU 处置决定之前，对每个批次及其相关信息进行完整和最终的审查
【分析：在质量部门处置决定之前，可能是类似产品放行之前，需要对每个批次的及其相关信息进行完整合最终审查，可能即类似于国内的产品放行前需要对每个批次的批生产记录，检验记录，监督管理记录，环境监测记录，物料放行记录等等进行审核确认其符合要求】
Oversight and approval of investigations and discharging of all other QU duties to ensure identity, strength, quality, and purity of all products
监督和批准调查并履行所有其他 QU 职责，以确保所有产品的特性、含量、质量和纯度
【分析：监督和批准调查并履行所有其他的质量部门职责，确保所有产品的特性，含量，质量和纯度符合要求，即质量部门需要监督和批准其他所有产品委托生产过程中的所有过程，比如生产工艺，中间产品检测，环境监测，水系统监测，设备运行监测等等都符合要求】
Also describe how top management supports quality assurance and reliable operations, including but not limited to timely provision of resources to proactively address emerging manufacturing/quality issues and to assure a continuing state of control.
此外，描述最高管理层如何支持质量保证和可靠运营，包括但不限于及时提供资源以主动解决新出现的生产/质量问题并确保持续的受控状态。
【分析：个人感觉对于上述那么多FDA要求企业对于警告信的整改内容，都还是比较好完成的整改，但是对于最后一句话的，应该是整改警告信中最难整改的，要求要描述最高管理层如何支持质量保证和可靠性运行的，包括但不限于及时提供资源以主动解决新出现的生产/质量问题并确保持续受控的状态，感觉这一条要求的与之前FDA给恒瑞的警告信类似，就是FDA对于企业的高层，比如企业负责人是否真的支持质量部门履行职责持怀疑态度，对于企业的质量部门是否拥有履行职责的权力持有否定的态度，所以要求企业高层管理者需要做出详细的怎么支持质量保证与可靠运营，确保能够及时提供解决新出现的生产或质量问题的方法，这样可不是企业如何写写计划，描述下，就结束的，是真的需要有详细的计划，并且可执行，能让FDA老师相信企业质量部门真的具有履行期职责的能力与权力了，才可以，比如记得之前FDA在给恒瑞的警告信是好像是要求配置首席质量诚信官，要求企业建立质量诚信文化】
483表格中，FDA现场检查 恒瑞 工厂观察项（“缺陷”）内容及其分析
FDA警告信内容及翻译来源于：GMP办公室
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